Puberdade precoce

1. Rafael Braghetta João nº56 Puberdade precoce

2. Transição entre a infância e a idade adulta que se caracteriza pelo surgimento dos caracteres sexuais secundários e sua evolução até a maturidade sexual completa. Puberdade normal

3. Condições sócio-econômicas • Desenvolvimento nutricional • Fatores genéticos • 50% a 80% de influência • Diferenças étnicas • Concordância em gêmeos homozigóticos • Gene GPR54 Fatores desencadeantes • Relacionado ao gatilho da liberação pulsátil de GnRH no início da puberdade • Mutações nesse gene desencadeiam hipogonadismohipogonadotrófico

4. Gerador de pulsos GnRH • Sistema Portal Hipofisário • Gonadotrofos da adenohipófise • Secreção pulsátil de LH e FSH • Regulação • Alça curta e ação parácrina (LH e FSH) • Alça longa (esteróides sexuais – hipófise, ppmente LH) • Controle do FSH pela inibina Puberdade Normal

5. Na puberdade a retroalimentação negativa dos hormônios esteróides diminui e ocorre elevação gradual dos níveis de gonadotrofinas e esteróides. Durante esse processo surge uma variação na retroalimentação negativa e positiva dos estrogênios desencadeando, por fim, as alterações que resultam no ciclo menstrual ovulatório. Puberdade normal A secreção pulsátil de GnRH exerce supra-regulação direta de seus próprios receptores. Em contraste, a administração contínua de GnRH está associada a infra-regulação do número de receptores.

6. Pênis P1: Pré-puberal P2: Aumento da bolsa escrotal (muda cor e textura) e testículos P3: Aumento do pênis (comprimento), testículo e bolsa escrotal P4: Aumento do pênis (largura e glande), pele da bolsa escrotal mais escura P5: Pênis adulto (tamanho e forma) Pêlos P1: Pré-puberal P2: Pêlos finos, longos, pouco pigmentados, distribuídos base do pênis P3: Pêlos mais curtos, escuros e enrolados, distribuídos esparsamente na região pubiana P4: Pêlos adultos porém de distribuição ainda limitada, não se espalha para região medial da coxa P5: Pêlos adultos (quantidade, tipo e distribuição) Critérios de tanner♂

7. Mamas M1: Pré puberal M2: Pequena elevação da mama, Aumento da aréola M3: Maior aumento, sem separação Entre monte mamário e aréola M4: Projeção aréola e papila M5: Mama adulta Pêlos P1: Pré-puberal P2: Pêlos finos, longos, pouco pigmentados, distribuído base do lábio P3: Pêlos mais curtos, escuros e enrolados, distribuídos esparsamente na região pubiana P4: Pêlos adultos porém de distribuição ainda limitada, não se espalha para região medial da coxa P5: Pêlos adultos (quantidade, tipo e distribuição) Critérios de Tanner♀

8. Aumento do volume testicular em torno de 11 anos, para mais de 2,5cm em seu maior diâmetro – volume testicular de 4ml ou mais Espessamento da bolsa escrotal Desenvolvimento dos pêlos pubianos (secreção de androgênios supra-renais e testiculares Aumento do pênis Puberdade normal meninos

9. Se inicia com telarca, seguido por pubarca -Desenvolvimento dos pêlos pubianos: secreção de androgênios supra-renais e ovarianos Menarca: mamas no estadio 4 a 5 de Tanner (geralmente 2 anos após início da puberdade) -Desenvolvimento das mamas: estímulo pelo estrogênio ovariano Hormônios: FSH: células da granulosa -> estrogênio folículos -> inibina LH: papel secundário na homeostasia endócrina até a menarca, quando promove a ovulação e mais tarde estimula céls da teca a produzirem andrôgenos Puberdade normal meninaS

10. Os limites de início de desenvolvimento sexual secundário normal aceitos são de 8 a 13 anos para as meninas e de 9 a 14 anos para os meninos. Puberdade Normal

11. Puberdade de início antes dos 7 anos na meninas e antes dos 9 anos nos meninos. Classificação: • Variantes normais do desenvolvimento puberal: -Telarca precoce -Menarca precoce -Adrenarca precoce • Puberdade Precoce Central ou verdadeiraou GnRH dependente (PPC) • Puberdade Precoce Periférica ou Pseudopuberdade ou GnRH independente (PPP) Puberdade precoce

12. Desenvolvimento mamário uni ou bilateral em meninas, em idade antes dos 7 anos, na ausência de outros sinais clínicos de maturação sexual Mais prevalente nos 2 primeiros anos de vida Decorre de um aumento transitório nos níveis absolutos de estrogênio ou da sensibilidade tissular aumentada a níveis normais do mesmo Classicamente é auto-limitada, sem implicações na futura puberdade. Telarca exagerada: aumento da velocidade de crescimento e ou idade óssea Obs: 14% podem progredir para PPC Telarca precoce

13. 10 vezes mais comum em mulheres e usualmente surge após 6 anos Aparecimento de pêlos pubianos antes dos 7 anos para meninas e 9 anos para meninos, sem outros sinais de virilização ou maturação sexual Geralmente não é progressiva Usualmente atribuída à maturação prematura da zona reticular do cortéx da adrenal, aumentando os andrógenos adrenais Pode estar associada a sobrepeso na infância, RCIU, prematuras, SOP e resistência à insulina. Adrenarca precoce

14. Menstruação precoce (<7 anos), sem característica cíclica e sem apresentar outros sinais puberais ou avanço da IO Mais frequentes no inverno Níveis de gonadotrofinas e estradiol normais Etiologia desconhecida, provavelmente sensibilidade uterina aumentada ao estrogênio Maioria dos casos menstruação pára dentro de 1 a 6 anos e a progressão para a puberdade acontece normalmente Afastar possíveis lesões traumáticas Menarca precoce isolada

15. Ativação prematura do eixo HHG Desordem rara Mais comum em meninas 5-10:1 Apresenta-se com um quadro clínico e laboratorial idêntico ao de uma puberdade normal Primeiras manifestações: aumento testicular no menino e aumento de velocidade de crescimento e telarca na menina Complicação: redução da estatura de adulto 0bs: quando mais cedo o início puberal , maior probabilidade de causa orgânica Puberdade precoce central

16. PPC Idiopática 9 vezes mais comum em mulheres 70-75% dos casos de PPC em meninas Metade dos casos tem início por volta dos 6-7 anos Diagnóstico de exclusão Obs: em 60% casos em meninas, a secreção de estradiol é regular e progressiva, resultando em diminuição da estatura adulta e menarca antes dos 10 anos; requer tratamento Puberdade precoce central

17. PPC por distúrbio do SNC Disturbios congênitos: hidrocefalia, toxoplasmose, hamartomas, cistos aracnóideos, rubéola, bolsa de Hathke.. Disturbios adquiridos: traumatismo craniano, doença granulomatosa infecciosa, síndromes convulsiva, prolactinoma e tumores hipotalâmicos... Em meninos: Tumor do SNC: 60% casos Muitas vezes a sintomatologia da doença de base predomina sobre as queixa de PP Puberdade precoce central

18. Secundária à prévia exposição crônica a esteróides sexuais Após terapia androgênica, tto hiperplasia adrenal congênita ou tumores virilizantes Aceleração do crescimento linear, da idade óssea e da maturação hipotalâmica Geralmente idade óssea está entre 10-13 anos, inconsonante à idade cronológica Exemplo: após a supressão dos esteróides sexuais conseqüente ao tratamento de hiperplasia adrenal congênita (maturação do eixo hipotálamo-hipófise) Exposição prévia a Disruptores endócrinos Puberdade precoce central

19. Desenvolvimento de caracteres sexuais secundários na ausência de maturação do eixo hipotálamo-hipófise Não ocorrerá fertilidade Eventos puberais diferentes da sequência de puberdade normal Classificação: Puberdade precoce periférica

20. Causas mais comuns Cistos ovarianos produtores de estrogênio (causa mais comum) Exposição a estrogênio endógenos Hipotiroidismo primário grave não tratado -Sd de Van Wyk-Grumbach Causa: TSH elevado pode atuar sobre receptores de FSH Clínica: desenvolvimento mamário, aumento dos pequenos lábios, sem pêlos pubianos, mudanças estrogênicas do esfregaço vaginal, podendo ter sangramentos vaginais e galactorréia Puberdade precoce periféricaisossexual na menina

21. Causas menos comuns Tumores ovarianos, neoplasias adrenais produtoras de estrogênio Síndrome de McCune-Albright - Produção autônoma ovariana de esteróides sexuais -Predomina em mulheres, 2 primeiros anos de vida -Sinais: aumento transitório das mamas, estrogenização da mucosa vaginal, crescimento acelerado, aparecimento súbito de sangramento vaginal Puberdade precoce periféricaisossexual na menina Tríade: manchas café com leite, displasia óssea polióstica e puberdade precoce

22. Causas: Hiperplasia Adrenal Congênita por deficiência da 11 ou 21-hidroxilase (90% casos) -Em meninas a deficiência clássica de 21-hidroxilase determina genitália ambígua ao nascimento e nos casos não tratados virilização progressiva Tumores adrenais e ovários virilizantes (produtores de androgênio) Resistência a glicocoticóides Iatrogenia (exposição a androgênios exógenos) Puberdade precoce periféricaHeterossexual na menina

23. Causa Hiperplasia Adrenal congênita por deficiência da 21–hidroxilase : mais comum Tumores Adrenais virilizantes Tumores produtores de hCG, que agem no receptor do LH nas células de Leydig, levando ao excesso de testosterona Sd de McCune-Albright Hipotiroidismo primário não tratado Testotoxicose: mutação no receptor de LH - hiperplasia das céls de leydig e produção autônoma de testosterona -Forma rara, se manifesta aos 2 e 4 anos, com aumento dos testículos , mas ainda desproporcionais ao aumento peniano Exposição a andrógenos Resistência a glicocorticóides Puberdade precoce periféricaIsossexual no menino SindromeAdrenoGenital Tumor Cortical

24. Incomum Manifesta-se claramente com desenvolvimento mamário Causas Tumores adrenais feminilizantes (produtores de estrogênios) Tumores testiculares feminilizantes (produtores de estrogênios ou aromatases) Exposição a estrôgenos exógenos (iatrogenia) Sd de Excesso de Aromatases Puberdade precoce periféricaheterossexual no menino

25. Anamnese Determinar: idade do início, cronologia dos eventos puberais e sua velocidade de progressão, pesquisar antecedentes mórbidos e questionar sobre sintomas neurológicos ou sugestivos de hipotiroidismo Exame Físico Verificar altura, peso, relação vértice-pube/pube-solo, envergadura, estadiamentopuberal e aspecto da mucosa vaginal Manifestação de excesso de androgênio, manchas café com leite, massas abdominais/anexiais, Volume testicular Exame neurológico + fundoscopia Monitorizar velocidade do crescimento de progressão puberal Investigação de puberdade precoce

26. IDADE ÓSSEA: • Método de escolha: Tanner-Whitehouse (TW-2) • Radiografia do punho e da mão esquerda. Condições ideais de avaliação, 2 radiografias com intervalo mínimo de 6 meses, examinadas pelo mesmo observador. • Avanço de idade óssea igual ou > que 2 anos é um dos critérios na decisão terapêutica. • Razão ▲idade óssea / ▲idade cronológica > 1,2 = Puberdade Precoce Investigação de puberdade precoce

27. Ultra-sonografia US pélvica em meninas permite avaliação das proporções e morfologia do útero e ovários. US testicular deve ser feita em meninos com aumento testicular unilateral, sugestivo de neoplasia. Suspeita de tumor de adrenal virilizante ou feminilizante: avaliação das adrenais por US ou, de preferência, TC Ressonância magnética ou Tomografia computadorizada cranioencefálica Determinam etiologia da PP central RM é preferível Deve ser solicitada em toda criança < 6 anos (lesões no SNC como etiologia suspeita) Calcificações intracranianas: infecções congênitas Investigação de puberdade precoce

28. Dosagens hormonais Função tireoidiana Dosagem de andrógenos Dosagem de gonadotrofinas basais: baixa sensibilidade (secreção pulsátil) Teste dinâmico de estímulo das gonadotrofinas com análago de GnRH e análise da resposta pré-puberal Investigação de puberdade precoce

29. Análogos de GnRH Quanto mais cedo o tratamento, melhor a resposta Uma vez suspensa, a puberdade volta a se desenvolver Diminui: velocidade de maturação esquelética, desenvolvimento mamário e tamanhos ovarianos e uterinos Preparação de ação lenta –depot- têm boa resposta, bem tolerado e provoca pouca dor na injeção (Leuprolide, Triptorelina, Gozerelina) Modalidades terapêuticas

30. Na PP periférica pode-se utilizar inibidores da aromatase (testolactona), inibidores da esterodoigênese (cetoconazol), bloqueadores dos andrógenos (espirolactona) Hiperplasia Adrenal Congênita: Reposição de Glicocorticóide Hipotiroidismo: reposição de hormônios tiroidianos Seguimento: -Avaliação clinica 3-4 vezes/ano -Idade óssea: anual -US pélvica: a cada 3-6 meses Tratamento de puberdade precoce

31. Objetivos Inibir a maturação sexual precoce Permitir que a estatura final atinja valores esperados de acordo com a genética Evitar distúrbios emocionais na criança Aliviar a ansiedade dos pais em relação a criança Orientar sobre a educação sexual Tratamento da puberdade precoce

32. Guyton & Hall. Tratado de Fisiologia Médica. 10ª ed Vilar, Lucio. Endocrinologia Clínica. 3ª edGuanabara-Koogan, 2006 Cecil. Tratado de Medicina Interna, 22ª ed BIBLIOGRAFIA

33. FIM