Hüseyin Altunhan, Ali Annagür, Sevgi Pekcan, Hasan Koç, Rahmi Örs. Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı

1. Mekanik Ventilatördeki Yenidoğanlarda Persistant Atelektazi Tedavisinde Nebulizer rhDNase ve Hipertonik Salinin Tek Başına ve Kombine Tedavisinin Etkinliğinin Karşılaştırılması Hüseyin Altunhan, Ali Annagür, Sevgi Pekcan, Hasan Koç, Rahmi Örs. Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD

2. Herhangi bir çıkar çatışması yoktur.

3. YYBÜ’lerindeki gelişmelere paralel olarak küçük prematüre bebeklerin yaşama şansı artmıştır. Ancak bu bebeklerin önemli bir kısmı çeşitli nedenlerle mekanik ventilatör desteğine ihtiyaç duyarlar. • Atelektazi başta prematüreler olmak üzere mekanik ventilatördeki yenidoğanlarda sık karşılaşılan bir sorundur. • Atelektazi bebeğin mekanik ventilatörden geç ayrılmasına, sık desatüre olmasına, ventilatör ayarlarının arttırılmasına ve akciğer hasarına neden olur.

4. Atelektazi havayollarının bol, kalın ve yapışkan mukus tıkacıyla tıkanması sonucu oluşur. Bu tıkacın viskoelastik özelliği, içerisindeki polimerize polianyonik deoksiribonükleik asit (DNA)‘ten kaynaklanır. • Atelektazinin klasik tedavide kullanılan göğüs fizyoterapisi, endotrakeal tüpün aspirasyonu veya serum fizyolojik ile yıkanması her zaman yeterli gelmemektedir • Son yıllarda yenidoğanlarda da kullanılmaya başlanan nebulizer rekombinant human DNase (rhDNase=dornase alfa)’nın dirençli atelektazide etkili olduğu gösterilmiştir • Nebulizer hipertonik serum sale (HSS) ise, kistik fibrozisli çocuklarda kullanılan alternatif bir mukolitik ajandır

5. Amaç • Çalışmamızda mekanik ventilatöre bağlı ve atelektazisi olan yenidoğanlarda HSS ile rhDNase’nin ayrı ayrı ve birlikte kullanılmasının atelektazinin ve solunum fonksiyonlarının düzelmesine olan etkisini karşılaştırıldı

6. Materyal-Metod • 2008–2010 yılları arasında Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesin’de (YYBÜ) yatan hastaların verileri inceldi. Çalışmaya mekanik ventilatörde takip edilen tek veya iki taraflı atelektazisi olan ancak klasik metodlara cevap vermeyen ve rhDNase, %7’lik HSS veya her ikisi birden uygulanan yenidoğanlar alındı. • Hastalar YYBÜ’nde; prematürite, respiratuar distress sendromu, bronkopulmoner displazi, sepsis, ventilatör ile ilişkili pnömoni, konjenital kalp hastalığı ve hipoksik iskemik ensefalopati tanılarıyla takip ediliyordu. • RhDNase (Pulmozyme) günde iki kez, her dozu 1,25 mg olarak (dozlar arasında 2 saat) uygulandı. %7’lik HSS ise günde iki kez ve her doz 2,5 kg altındaki bebeklere 3 ml, 2,5 kg üzerindeki bebeklere 4 ml olacak şekilde (12 saat arayla) uygulandı.

7. PA Akciğer grafisi tedaviye başlamadan önce ve başladıktan sonra her 24 saatte bir çekildi • Atelektazisi düzelenlerin nebulizer tedavisi kesildi. Aksi halde nebulizer tedaviye atelektazi düzelene kadar devam edildi ve toplam tedavi süresi kaydedildi • Nebulizer ilaç uygulanmadan önce ve uygulandıktan 3 saat sonra FiO2, PIP, solunum sayısı, kapiller veya arteriyel kan gazında pCO2 kaydedildi

8. PA Akciğer grafisi; tedavi öncesinde ve takip eden her 24 saatte bir çekilen filmler iki radyolog tarafından yorumlandı. • Bulgulara atelektazi, hiperinflasyon ve mediastinal şifte göre puanlar verildi. • Hiperinflasyonun varlığı 1 puan, yokluğu 0 puan, • mediastinal şiftin varlığı 1 puan, yokluğu 0 puan, • bir akciğer lobunun parsiyel atelektazisi 1 puan, komplet atelektazisi 2 puan olarak değerlendirildi • Nebulizer tedavisi başlanmadan önce ve ilaç tedavisi başlandıktan 48 saat sonra çekilen grafilerin skorları karşılaştırıldı.

9. Bulgular Toplam 87 hasta çalışmaya alındı ve 4 grup oluşturuldu. • Grup 1 (kontrol): Nebulizer tedavi verilmeyen grup (22 hasta) • Grup 2 (HSS): Nebulizer %7’lik HSS verilen grup (23 hasta) • Grup 3 (rhDNase): Nebulizer rhDNase verilen grup (21 hasta) • Grup 4 (HSS + rhDNase): %7’lik HSS +rhDNase verilen grup (21 hasta)

10. Bulgular

11. Persistan atelaktazisi olan 18’i prematüre toplam 21 hastaya nebulizer rhDNase uygulandı • Tedaviden 3 gün sonra atelektazisi düzelen hastalar ve toplam nebulizer tedavi süresi karşılaştırıldığında; rhDNase verilen hasta grubunda (grup 3) düzelmenin kontrol grubuna göre çok daha anlamlı olduğu görüldü. RhDNase grubunda atelektaziden düzelme oranı %81 (17/21 hasta) kontrol grubunda ise %27 idi (6/22 hasta) • Ortalama nebulizer tedavi süresi rhDNase grubunda 2.9 gün (1–6), kontrol grubunda ise 8.1 gün (2–14) idi • 48 saat sonra PA Akciğer Grafisi, pCO2, PIP, FiO2 ve solunum sayısı karşılaştırıldığında rhDNase grubundaki düzelmenin kontrol grubuna göre çok daha belirgin olduğu görüldü. Bu fark istatistiksel olarak oldukça anlamlıydı (p<0.05)

12. Persistan atelektazisi olan 2’si prematüre toplam 23 bebeğe nebulizer %7’lik HSS uygulandı • Tedaviden 3 gün sonra atelektazisi düzelen hastalar ve ortalama nebulizer tedavi süresi karşılaştırıldığında; HSS verilen grupta (grup 2) düzelmenin kontrol grubuna göre daha fazla olduğu ancak rhDNase grubundan (grup 3) ise daha az olduğu görüldü (kontrol grubunda %27, grup 2‘de %70 ve grup 3’te %81 ) • Ortalama nebulizer tedavi süresi; grup 1, grup 2 ve grup 3’te sırasıyla 8.1, 3.3 ve 2.9 gün idi. • Tedaviden 48 saat sonra PA Akciğer Gragfi skorları, pCO2, PIP, FiO2 ve solunum sayısı karşılaştırıldığında HSS grubundaki düzelmenin kontrol grubuna göre daha iyi olduğu ancak rhDNase grubuna göre daha az olduğu görüldü. Farklar istatistiksel olarak da anlamlıydı (p<0.05) (etki bakımından grup 3> grup 2> grup 1).

14. PA Akciğer Skoru

15. Nebulizer tedavi modellerinin maliyet analizi yapıldıdığında, bir günlük HSS’nin maliyeti ~1 dolar iken, rhDNase için bu ~26 dolardı • Buna göre grup 2’de tedavi boyunca ek maliyet hasta başına ~3.3 dolar, grup 3’te ~75 dolar, grup 4’te ise ~65 dolar olarak hesaplandı

16. Nebulizer tedavi süresince oluşan yan etkiler: • Tedavi sonrası gözlenen ani kötüleşme ve satürasyon düşmesi; grup 2‘de 5, grup 3’te 4, grup 4’te 6 hastada gözlendi. Ancak bu komplikasyonlar ciddi bir sorun oluşturmadan düzeldi • %7’lik HSS kullanımına bağlı olarak hastaların hiçbirinde anlamlı hipernatremi veya hiperkloremi gözlenmedi

17. rhDNase’nin yenidoğanlarda ve mekanik vetilatördeki hastalarda kullanımı ile ilgili çoğu olgu sunumu şeklinde olan az sayıda çalışma vardır • El Hassan ve arkadaşlarının çalışmasında mekanik ventilatöre bağlı atelektazi ve mukus plakları olan 3 prematüre bebeğe rhDNase uygulanmış ve oldukça etkili bulunmuştur • Erdeve ve arkadaşları altısı mekanik ventilatörde takip edilen ve persistan atelektazisi olan toplam 12 yenidoğan bebeğin nebulizer rhDNase öncesi ve sonrası PA Akciğer grafisi, solunum sayısı, FiO2 ve pCO2 değerlerini karşılaştırdılar. RhDNase tedavisinin bu parametrelerde 3 gün içinde belirgin düzelme sağladığını gösterdiler.

18. Riethmueller ve arkadaşlarının çalışmasında mekanik ventilatöre bağlı atelektazisi olan ve kistik fibrozisi olmayan çocuklarda rhDNase’nin ventilasyon süresini ve hastanede yatış süresini kısalttığı ve atelektazinin belirgin düzeldiği görüldü • Hendriks ve arkadaşları atelektazisi olan (kistik fibrozis olmayan) pediatrik hastalarda nebulizer veya endotrakeal rhDNase’nın 24 saat içinde PA Akciğer grafi skorunu, pCO2, solunum sayısı ve FiO2‘yi belirgin bir şekilde düzelttiğini gösterdiler.

19. HSS uzun süreden beri kistik fibroziste kullanılan ve rhDNase’ye oranla çok daha ucuz bir ajandır • Ballmann ve arkadaşları; kistik fibrozisli çocuklarda nebulizer HSS ile rhDNase’ı karşılaştırmış ve FEV1’deki iyileşme oranına baktıklarında HSS ile rhDNase’nin etkinliğinin birbirine yakın olduğunu göstermişlerdir • King ve arkadaşları; tek başına %3’lük HSS’nin rhDNase’den ve HSS ile rhDNase’nin birlikte uygulanmasının ise tek tek uygulanmasından daha etkili olduğunu rapor ettiler

20. Literatürde rhDNase ve HSS’nin karşılaştırıldığı çok sayıda klinik çalışma olmasına rağmen, rhDNase ve HSS’nin birlikte kullanıldığına az veri mevcut • Ancak bu konuda yapılmış bir invitro çalışmada; rhDNase ve HSS’nin birlikte kullanılmasının bunların ayrı ayrı kullanılmasından daha etkili olduğu gösterilmiştir • Ççalışmamızda 2’si term toplam 21 yenidoğan bebeğe rhDNase ve HSS’yi birlikte kullandık (grup 4).

21. Bu grupta bütün parametrelerin diğer üç gruba göre çok daha iyi olduğu ve bunun istatistiksel olarak anlamlı olduğu görüldü (p<0.05). • Bu grupta tedavi başlangıcından 3 gün sonra atelektaziden iyileşme oranı (%95), nebulizer tedavinin süresi (2.4 gün), PA AC skorları, pCO2, PIP, FiO2 ve solunum sayısının diğer üç gruptançok daha iyi olduğunu gösterdik. • Etkinlik açısından: grup 4> grup 3> grup 2> grup 1

22. SONUÇ Bizim çalışmamız Persistan atelektazisi olan ve mekanik ventilatörde takip edilen yenidoğanlarda nebulizer HSS’nin kullanıldığı ve yenidoğanlarda atelektazide nebulizer HSS ile rhDNase’yi karşılaştıran ve ikisinin birlikte uygulandığı ilk çalışmadır

23. Sonuç olarak diyebiliriz ki; • Mekanik ventilatöre bağlı ve atelektazisi olan yenidoğan hastalara %7’lik HSS ve rhDNase’nin ayrı ayrı veya birlikte kullanılması etkili, güvenli ve kolay uygulanabilen tedavi seçenekleridir. • Her 3 tedavi modeli de kontrol grubuna göre anlamlı bir iyileşme sağlamaktadır. Ancak en etkili tedavi modeli HSS ve rhDNase’nin birlikte kullanılması iken, bunu rhDNase’nin tek başına ve sonra HSS’nin tek başına uygulanması izler. • Bu modeller içinde maliyeti en az olanı tek başına HSS kullanmak iken, hem maliyet ve hem de etkinlik açısından HSS ve rhDNase’yi birlikte kullanmak tek başına rhDNase kullanmaktan daha avantajlı gözükmektedir. • Bu nedenle rhDNase kullanılacaksa buna HSS ilave etmekle etkinlik artmakta ve maliyet azalmaktadır.

24. TEŞEKKÜRLER…….