1 / 55

GCA, Jättecellsarterit diagnos & behandling

GCA, Jättecellsarterit diagnos & behandling. Karolina Larsson Överläkare, Med Dr Reumatologkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg 180425. GCA - Kärlinflammation. Huvudvärk Skalpömhet Tuggclaudicatio Ömhet temporalartär Synpåverkan/blindhet Neurologiska symtom PMR

garyg
Download Presentation

GCA, Jättecellsarterit diagnos & behandling

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. GCA, Jättecellsarteritdiagnos & behandling Karolina Larsson Överläkare, Med Dr Reumatologkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg 180425

  2. GCA - Kärlinflammation • Huvudvärk • Skalpömhet • Tuggclaudicatio • Ömhet temporalartär • Synpåverkan/blindhet • Neurologiska symtom • PMR • Systemiska symtom – feber mm

  3. Epidemiologi • Vanligaste vaskulitsjukdomen • Drabbar äldre >50 år • Nordisk härkomst • HLA DR* 4 • Ca 20 nya fall/ 100 000/ år • Skandinavien – Norge • Minnesota

  4. Patogenes • Kvinnor drabbas 2-4 ggr oftare • Östrogen skyddar • Duhaut et al. Graviditet skyddar. • Larsson et al. Pilot 49 pat i Gbg: riskfaktorer rökning, amning, lågt BMI och tidig menopaus

  5. Patogenes– INFEKTION? Väl studerat – statistiskt samband • Specifikt agens aldrig påvisat • Serologi, PCR • Många olika typer av infektioner studerade: adenovirus, RS-virus, parainfluenzae typ1, parvovirus B19, Mycoplasma pneumoniae, ClamydiaPneumoniae • Prevalence and distribution of VZV in temporal arteriesof patients with GCA.Gilden et al. Neurology 2015. Obj: VZV-infectionmay trigger the inflamcascadethatcharacterizes GCA. Methods: Immunohistochemistry, PCR • Results: 61/82 (74%) GCA-pos TA compared to 1/13 (8%) normal TAs.

  6. Fallet Birgitta • Tidigare frisk 60-årig lärarinna • Kontakt m optiker pga diffus smärta bakom ögonen • Tillkomst av trötthet, huvudvärk, hårömhet • Feber 39 grader • Stumhet i svalg • VC : Viros

  7. Fallet Birgitta • Efter några dagar söker hon akut • Intensiv huvudvärk, svårt att tugga, tala och svälja • SR 120 • Status: ömmar i hårbotten, lätt uppdrivna och ömma temporalartärer • Temporalisbiopsi: typisk bild

  8. Temporalisbiopsi • Får aldrig fördröja behandling! • 2 - 3 mm lång • inom 14 dagar • Transmural inflammation

  9. Temporalisbiopsi • Inom 14 dagar • Får aldrig försena behandling • Palpera • Helst 3 cm • Negativ biopsi utesluter ej diagnosen

  10. Bilddiagnostik • Ultraljud • MR-angiografi • PET-CT

  11. Forts Birgitta • Behandling insattes: 40 mg Prednisolon – snabb regress av symtom • SR normal efter 10 dagar • Efter 7 månader underhållsbehandling 5 mg Prednisolon • Efter 26 månader kunde beh avslutas • Välmående patient, SR 16 • Pat hör av sig efter 3 månader…

  12. Forts Birgitta • Känner sig trött och hängig. Dålig aptit, viktnedgång • GI-utredning utfaller ua • SR 69 • Återfår Prednisolon 15 mg. God effekt. SR 21 • 41 månader efter debut avslutas beh utan recidiv

  13. Kommentarer fallet Birgitta • Diffusa symtom vid debut förenliga med engagemang v carotis externa hos patient i övre medelåldern med hög SR bör föranleda misstanke om GCA • Diagnos hade (möjligen) kunnat ställas tidigare – redan vid första VC-besöket (?)

  14. Kommentarer fallet Birgitta • Typiskt fall av GCA (TA) • Recidiv vanligt vid reducerad kortisondos eller utsättning • Generös uppföljning ytterligare ett år efter avslutad beh

  15. ACR kriterier 1990 • Ny huvudvärk • Ålder > 50 år • SR > 50 mm • Ömhet temporalartär • Positiv Temporalbiopsi • 3/5 krävs för diagnos • Sensitivitet 94% Specificitet 91%

  16. Förslag utvidgade klassifikationskriterierF Dejacoet al; Rheumatology2017;56:506-515 1. Ålder vid sjukdomsdebut > 50 2. Något av följande: Nytillkommen huvudvärk av ny typ och lokalisation, synsymtom, synförlust, PMR, konstitutionella symtom, käk och/eller tungclaudicatio 3. Palpationsömhet eller minskad puls över temporalartären och/ellerextra-kraniella artärer 4. SR> 50 mm/h och /eller CRP > 10 mg/L 5. Positiv artärbiopsi (granulomatösarterit med mononukleära celler, jätteceller) och/eller bilddiagnostikfynd vid Ultraljud, MR och/eller 18-f-FDG-PET.

  17. Behandling • Golden standard • KORTISON (prednisolon 1 mg/kg, SoluMedrol gramdoser x 3) • Risker – benskörhet, diabetes, psykisk påverkan mm • Långtidsbeh, 2 år - livslångt

  18. Alternativ? • Kortisonsparare • Methotrexate • Sandimmun • Imurel • Arava • Ingen påtaglig effekt i studier • Slowtime release prednisone • Lodotra • Endos -tas på kvällen • Lägre doser accepteras

  19. TNF blockad • Infliximab vid GCA • 44 pat 2003-2005 • dos 5 mg/kg el placebo vecka 0,2,6,14,22,30,38 och 46 • Ann Intern Med 2007 May 1:146(9)621-30 • Etanercept Early course of PMR • Pilot 40 pat • 2007-2009, Danmark • Arthritis Res Ther 2010,12(15)R176

  20. TNF ej avsedd effekt • Ann Rheum Dis. 2014 Dec; 73(12):2074-81 • Adalimumab for steroid sparing in patients with giant-cell arteritis: results of a multicentre randomised controlled trial. • Seror R1, Baron G2, Hachulla E3, Debandt M4, Larroche C5, Puéchal X6, Maurier F7, de Wazieres B8, Quéméneur T9, Ravaud P2, Mariette X1. • Abstract • OBJECTIVES: • To evaluate the effect of adding a 10-week treatment of adalimumab to a standardised treatment with corticosteroids on the ability to taper more rapidly corticosteroid doses in patients with newly diagnosed giant cell arteritis (GCA). • METHODS: • Patients included in this double-blind, multicentre controlled trial were randomly assigned to receive a 10-week subcutaneous treatment of adalimumab 40 mg every other week or placebo in addition to a standard prednisone regimen (starting dose 0.7 mg/kg per day). The primary endpoint was the percentage of patients in remission on less than 0.1 mg/kg of prednisone at week 26. Analysis was performed by intention to treat (ITT). • RESULTS: • Among the 70 patients enrolled (adalimumab, n=34; placebo, n=36), 10 patients did not receive the scheduled treatment, seven in the adalimumab and three in the placebo group. By ITT, the number of patients achieving the primary endpoint was 20 (58.9%) and 18 (50.0%) in the adalimumab and placebo arm, respectively (p=0.46). The decrease in prednisone dose and the proportion of patients who were relapse free did not differ between the two groups. Serious adverse events occurred in five (14.7%) patients on adalimumab and 17 (47.2%) on placebo, including serious infections in three patients on adalimumab and five on placebo. Two patients died in the placebo arm (septic shock and cancer) and one in the adalimumab group (pneumonia). • CONCLUSIONS: • In patients with newly diagnosed GCA, adding a 10-week treatment of adalimumab to prednisone did not increase the number of patients in remission on less than 0.1 mg/kg of corticosteroids at 6 months.

  21. TNF blockerare: ingen effekt • Published online 2011 Apr 6. doi:  10.1186/ar3269 • Arthritis Res Ther. 2011; 13(2): 403. • Response to 'Effectofetanercept in polymyalgiarheumatica: a randomizedcontrolled trial' • Pippa Watson 1 and Hill Gaston1 • Två patienter utvecklade PMR resp GCA under pågående TNF-beh.

  22. T cellsreglering- CTLA 4 • ABSTRACT NUMBER: 9L ACR 2015 • A Randomized Double-Blind Trial of Abatacept and Glucocorticoids for the Treatment of Giant Cell Arteritis • Carol A. Langford et al • 49 pat m GCA • 41 patienter fick beh m sedvanligt • kortison och abatacept i 12 veckor. • Man såg inga ökade side-effects • men minskat behov av kortison, • inga recidiv

  23. IL 6 blockad • Rapid induction of remission in large vessel vasculitis by IL6 blockade. Seitz et al. Swiss med Wkly, 2011. Jan 17;141 • 5 GCA 2 Takayashu • Infusion 1g/v första månaden därefter 1g/månad • MR-angio månad 1 och 3 • God och snabb effekt på GCA: SR/CRP, MR, minskat steroidbehov

  24. IL 6 blockad • Anti IL6 receptor therapy as rescue treatment for GCA Beyer et al. Ann Rheum Dis 2011;70:1874-5 • 3 GCA pat m refraktär sjd. Beh m Prednisolon 30 mg dgl el mer trots MTX, MMF, AZA • Tocilizumab i sex månader: minskad kortisondos till 7,5 mg Pred dgl utan flare • PET CT efter 24 v normaliserades i 2/3 fall

  25. IL 6 blockad • Tocilizumab. A novel therapy for patients with Large Vessel Vasculitis (LVV). Salvarini et al, Rheumatology (Oxford) 2012;51:151-6 • 4 pat m storkärlsvaskulit. 2 GCA och 2 Takayashu arterit. Refraktär sjd trots beh m kortison, MTX och etanercept • 6 mån beh m Tocilizumab 8 mg/kg/ 4:e v –klar klinisk förbättring och CRP sjönk markant • PET CT verifierade minskad inflammation hos 4/4 • Flare efter 5 månader (u pågående beh m MTX 15 mg/v och Prednisolon 2,5 mg/d) • Konklusion: Säker, vältolererad och effektiv beh

  26. IL 6 blockad • Tocilizumab in GCA, Multicenter open-labeled study of 22 pat. • Loricera J et al. Semin Arthritis Rheum. 2015 Jun;44(6):717-23 • MÅL: att undersöka effekten av TCZ hos pat m refraktär GCA och/eller oacceptabla bieffekter av kortison-beh. • 22 patienter 69+/-8 år gamla • 19/22 hade provat konv immunosuppressiva o/e biologiska lkm • 19/22 fick snabb och klinisk förbättring på TCZ-beh • Efter 9 månader: CRP sjönk fr 19 (12-54) -2 (1-9) mg/L p<0.001 • SR sjönk fr 44 (20-81) till 12 (2-20) mm p=0.001 • Mediandosen Prednisolon minskades fr 18,75 mg/d (10-45) till 5 mg/d (2,5-10) p<0.0001

  27. Svea 71 år • Söker med 2 veckors anamnes på värk i nacke, axlar, höfter. • feber 38,2 gr • CRP 140 • Diagnos PMR • BehPrednisolon 15 mg – prompt god effekt

  28. PolymyalgiaRheumatica • Hur vanlig? Skattad prevalens 52,5/100 000 i USA (Kv 61,7, män 39,9) • Undertryckt form av GCA • Subklinisk vaskulit • Betydligt vanligare än GCA. Overlap • Ca 15-20 % av PMR-pat har även GCA • Ca 50 % av GCA-pat har PMR-symtom

  29. PMR- ProvisionalCriteriaEULAR/ACR DasGupta et al ArthtitisRheum 2012; 64:943-954 • Ålder > 50 år • Bilateral skuldervärk • Förhöjd SR o/e CRP • Alla tre kriterier obligata • Scoringalgorithm –MS > 45 min, höftsmärta, neg RF el ACPA, Ultraljud

  30. Forts Svea 71 år • 2 månader senare tillkomst av huvudvärk, ”knölar i pannan” och feber • 38,9 gr • Status: svullna och ömma temporalartärer ffavä sida • T-biopsi: arteritbild • Beh: ökad dos kortison till 40 mg Prednisolon

  31. Forts Svea 71 år • Telefonkontakt 4 dagar senare: blixtfenomen vänster öga sedan ett dygn. Intakt syn. • Uppmanad att söka akut (30 min bilresa) • På vägen in ”drogs gardinen ner”. Allt blev svart för vä öga • Akut ögonkonsult: Fullgod syn hö, vä endast handrörelser. Svullen och röd papill • Behandling?

  32. Forts Svea 71 år • SoluMedrol puls 1000 mg/d i tre dagar, tillägg Plavix • Efter tre dygn peroralt kortison: • T Prednisolon 80 mg x 1 • Förlopp: Normaliserad syn efter första SoluMedroldos • Ögonkonslut en v senare: normalt ögonstatus bilat!

  33. Fort Svea 71 år • 10 månader senare: underhållsdos >Prednisolon 5 mg dagl + Plavix • Under nedtrappning av kortsion 2 återfall av PMR-symtom och lättare SR-stegring. Snabb symtom- och SR-regress av ökad dos kortison • Inga återfall av kraniella symtom • Efter tre år avslutades kortisonbehandlingen utan recidiv

  34. Kommentarer fallet Svea 71 år • Högdos kortison given några timmar efter symtomdebut räddade sannolikt synen på denna kvinna! • Urakut handläggning krävs. Sjukhusfall. • Synpåverkan drabbar vanligen tidigt i sjukdomsförloppet • RIKTMÄRKE; starta adekvat kortisonbehinom 24 timmar fr debut av synsymtom – helt avgörande för prognosen!

  35. GCA - patogenes • Inflammation med dominans av CD4+ T-celler • Makrofager • Jättecellsbildning • Cytokinmönster: IL1-beta, TGF-beta, IL 6 • IFN-gamma - granulombildning

  36. Två typer av CD4+ T-celler • Th17 and Th1 T-Cell Responses in GCA • Weyand CM et al. Circulation 2010;121:906-915 • IFN gamma and IL-17: the two faces of T-cell pathology in GCA • Goronzy et al. CurrOpinRheumatol 2011; 23:43-49

  37. IL-17 axel IFN-gamma-axel dc dc IL-1b IL-6 IL-23 IL-12 IL-18 Th 17 Tcell Th 1 T cell IL-17 IFNgamma Endhotelceller, VSMC, fibroblaster, bmsc Makrofager endothelceller, cytotoxiska celler

  38. IL-17/ Th17 • Svarar väl på per oralt Prednisolon • Minskar effektivt systemiska symtom • Tycks fungera oberoende av Th1 celler

  39. IL-17 axel IFN-gamma-axel dc dc IL-1b IL-6 IL-23 IL-12 IL-18 Th 17 Tcell Th 1 T cell IL-17 IFNgamma Endhotelceller, VSMC, fibroblaster, bmsc Makrofager endothelceller, cytotoxiska celler

  40. IFN gamma/ Th 1 • högnivå IFN gamma typisktför pat med kärlocklusion • IFN gamma-granulombildning, kronisk inflammation • Svararejpåsedvanligkortisonbehandling • Svårbeh. ASA. Högadoserkortisonkrävs

  41. Tocilizumab • Humaniserad monoklonal anti-IL6 receptor-antikropp • Kan ges iv en gg/månad eller • Subcutant en gg/vecka • Vanlig dos 8 mg/kg

  42. Ny stor studie GCA och IL6-blockad • Newly diagnosed vs. relapsing giant cell arteritis: Baseline data from the GiACTA trial☆☆☆ • Tuckwell K et al. • Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2016.11.002 • Trial oftocilizumab in giant cell arteritis. New England Journal of Medicine 2017;377:317-28

  43. Studiedesign GiACTA • Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad • 1161 pat prescreenade, 353 screenade, 251 inkluderade • 75% kvinnor • 97% vita • 96% SR >50 mm/h • Medelålder vid inklusion 69 år • Inkluderade enl ACR-kriterier 1990 • 62% biopsi positiva • 37% imaging-positiva (CTA, MRA, PET – PET-CT)

  44. Syfte • Att studera säkerhet och effektivitet av behandling med Tocilizumab och nydiagnosticerad GCA (<6v) samt återfalls-GCA (>6v) • Stabil kortisonbeh minst 2 v. • Primär endpoint: Sustainedremissionafter 52 w

  45. Fyra grupper Grupp B n=49 SC TCZ vav 26 v nedtrappning K Grupp A n=100 • SC TCZ 1 g/v • 26 v nedtrappning K Grupp D n=51 SC placebo 52 v nedtrappning K Grupp C n=50 SC Placebo 26 v nedtrappning K

  46. Resultat GiACTA • Remission efter 52 veckor: • 56% i grupp A (TCZ vav) • 53% i grupp B (TCZ 1 gg/v) • Att jämföra med 14% resp 17% i placebogrupperna (p<0.0001) • Signifikant steroidsparande effekt – halverad dos kortison jmf placebo

  47. Säkerhet

More Related