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BIFOSFONATOS ORALES

BIFOSFONATOS ORALES. DR. JUAN D. BARRIOS QUINTO CONGRESO NACIONAL DE OSTEOPOROSIS 2010. INTRODUCCION. La osteoporosis es un problema de salud pública mayor Su prevalencia se incrementa con el envejecimiento de la población mundial

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BIFOSFONATOS ORALES

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  1. BIFOSFONATOS ORALES DR. JUAN D. BARRIOS QUINTO CONGRESO NACIONAL DE OSTEOPOROSIS 2010

  2. INTRODUCCION • La osteoporosis es un problema de salud pública mayor • Su prevalencia se incrementa con el envejecimiento de la población mundial • Es una enfermedad silente hasta que se complica con fracturas • Estas fracturas inciden negativamente en la salud física y mental del individuo y representan un elevado costo a la nación • La osteoporosis puede prevenirse y debe diagnosticarse y tratarse antes de que ocurra alguna fractura • Los bifosfonatos son los medicamentos mas ampliamente usados en el tratamiento de esta condición

  3. EL PROBLEMA • La prevalencia de osteoporosis se incrementa con la edad • 6% a los 50 años y 50% a los 80 años • Un 50% de las mujeres y un 20% de hombres mayores de 50 años pueden tener un fractura osteoporótica en los años restantes de vida • Muchas mujeres con factores de riesgo reconocen su riesgo a fractura

  4. EL PROBLEMA • Es causa de discapacidad prolongada • Perdida de funcionalidad e independencia • Incrementa riesgo a infecciones • Depresión, pérdida de autoestima • Incremento de mortalidad • Riesgo elevado a fracturas recurrentes • Costos económicos elevados

  5. OSTEOPOROSIS • OSTEOPOROSIS PRIMARIA • OSTEOPOROSIS SECUNDARIA

  6. OSTEOPOROSIS

  7. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO • Agentes antirresortivos: • Bifosfonatos • Modulador de receptor de estrógeno • Estrógenos • Calcitonina • Agente Anabólico: • Teriparatide

  8. BIFOSFONATOS • Etidronato 1977 • Pamidronato 1991 • Alendronato (Osteoporosis) 1995 • Risedronato 2000 • Ibandronato 2005 • Acido Zoledrónico 2007

  9. USOS CLINICOS • Osteoporosis postmenopáusica • Osteoporosis juvenil • Osteoporosis inducida por glucocorticoides • Osteoporosis inducida por transplantes • Osteoporosis inducida por inmovilidad • Osteoporosis por deprivación de andrógenos • Enfermedad de Paget • Osteogénesis imperfecta • Hipercalcemia • Metástasis óseas

  10. BIFOSFONATOS • Son análogos estructurales del pirofosfato inorgánico • Contienen una estructura central de fosfato-carbon-fosfato (P-C-P) que lo hace resistente a la degradación enzimática • La estructura P-C-P hace que estos compuestos se unan ávidamente a cristales de hidroxiapatita en la superficie ósea, particularmente en sitios de remodelado óseo

  11. BIFOSFONATOS ORALES No contienen nitrógeno • Etidronato • Clodronato • Tiludronato Contienen nitrógeno • Pamidronato • Alendronato • Risendronato • Ibandronato • Zoledronato

  12. BIFOSFONATOS ESTRUCTURA QUIMICA ClinicalInterventions in Aging 2008:3(2)

  13. BIFOSFONATOS ORALES • Manipulación de las cadenas laterales (R1 y R2) genera compuestos con una mayor potencia antiresortiva • Grupo hidroxilo en R1 incrementa la afinidad por los cristales de hidroxiapatita • La estructura molecular de R2 es la determinante primaria de la potencia del bifosfonato en inhibir la resorción ósea.

  14. BIFOSFONATOS ORALES Afinidad por unión al hueso • Zoledronato • Alendronato • Ibandronato • Risedronato • Mayo ClinProc. 2008;83(9)

  15. ESTRUCTURA QUIMICA Ann. N.Y. Acad.Sci.1117 (2007)

  16. MECANISMO DE ACCION

  17. MECANISMO DE ACCION ClinCancer Res;12,2006

  18. BP BP BP BP BP BP BP Bone BP BP BP BP Bone BP BP BP BP Bone MECANISMO DE ACCION DE BIFOSFONATOS BPBind to bone mineral Concentrate at sites of bone resorption Release and intracellular uptake during resorption Loss of resorptive function

  19. MECANISMO DE ACCION • Los bifosfonatos que contienen nitrógeno inhiben FPPs y bloquean la prenilación de GTPasas (Ras,Rho,Rab) • Induce la apoptosis del osteoclasto ClinCancer Res 2006;12

  20. MECANISMO DE ACCION Strewler G. N Engl J Med 2004;350:1172-1174

  21. BIFOSFONATOS ORALES • Afinidad por la Farnesil pirofosfato sintetasa • Zoledronato • RisedronatoBifosfonatos heterocíclicos • IbandronatoAlkilbifosfonatos • Alendronato

  22. FARMACOCINETICA • Son hidrofílicos • Se absorben pobremente del tracto gastrointestinal (1%-2% de dosis administrada) • Deben ser tomados en ayuno y con agua solamente • Calcio y magnesio altera su absorción intestinal • Un 50% del fármaco absorbido es selectivamente retenido en el esqueleto y el resto eliminado en la orina • Unión a proteínas es baja • Vida media plasmática es corta ClinicalInterventions in Aging 2008:3(2)

  23. FARMACOCINETICA • No tiene metabolitos • El efecto supresivo en la resorción ósea demora 1-2 días • La supresión máxima de la resorción ósea ocurre aproximadamente 3 meses después del inicio de los bifosfonatos (diario, semanal o mensual) • Permanecen fijados al hueso por mucho tiempo • La vida media terminal del alendronato ha sido estimada en cerca de 10 años ClinicalInterventions in Aging 2008:3(2)

  24. PRECAUCIONES DE USO • Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos debe evaluarse al paciente por causas secundarias de osteoporosis • Pacientes con niveles bajo de calcio no deben recibir bifosfonatos • Debe determinarse la tasa de filtración glomerular. Iniciar tratamiento solo si esta es mayor a 30 ml/min

  25. CONTRAINDICACIONES DE USO • Embarazo • Planificación de embarazo • Enfermedad renal crónica • Hipocalcemia • Deficiencia de vitamina D • Enfermedad esofágica • Uso con aminoglicósidos (hipocalcemia severa)

  26. INDICACION DE BIFOSFONATOS J ClinEndocrinolMetab, April 2010, 95(4)

  27. PRESENTACION Y DOSIS J ClinEndocrinolMetab, April 2010, 95(4)

  28. OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICA • Terapia con bifosfonatos orales resulta en una modesta ganancia en densidad ósea • Reducción clínicamente de fracturas • Reduce fracturas vertebrales morfométricas • Reduce fracturas vertebrales clínicas • Reducción de fractura de cadera y no vertebrales Am J ManagCare 2007;13

  29. ESTUDIOS CLINICOS • Alendronato en mujeres postmenopáusica con osteoporosis (10 mg/día a 3años): - Aumento DMO en la columna 8.8% y cuello femoral 5.9% _ Estudios de extensión en mujeres postmenopáusica a 7 -10 años, el incremento fue de 5% en columna y 10% en cadera • La eficacia en reducir el riesgo de fractura solo ha sido demostrada en mujeres postmenopáusica con osteoporosis Menopause, Vol 17, Nº 1,2010

  30. ESTUDIOS CLINICOS • Risedronato en mujer postmenopáusica, 5 mg/día a 3 años: - Aumento de DMO en columna de 4.3% y cuello femoral en 2.8% - A 7 años la DMO incremento en 11.5% al basal • La reducción del riesgo se reporta temprano en el curso del tratamiento (6 meses)

  31. ESTUDIOS CLINICOS • Ibandronato en mujer postmenopáusica, dosis de 2.5 mg/día a 3 años: - Incremento de DMO en la columna de 5.2% y cuello femoral en 4.1% comparado con placebo

  32. ESTUDIO FIT Y FIT-2 The American Journal of Medicine (2009) 122

  33. FIT: Reducción de riesgo de Alendronato vs. placebo (n= 3658) Clase de fracturaReducción de riesgo valor p Vertebral radiológica 48% < 0.001 Vertebral multiple(radiológica) 87% < 0.001 Vertebral clínica 45% 0.003 Cualquieraclínica 30% < 0.001 No vertebral 27% < 0.001 No vertebral (osteoporótica) 36% 0.002 Cadera 53% 0.005 Muñeca 30% 0.038

  34. FIT: Número de pacientes a tratar con alendronatoporcincoañosparaprevenirtiposseleccionados de fracturas Clase de FracturaMujer con Mujer sin fractura vertebral fractura vertebral y T-score <-2.5 Cualquier Fractura 8 29 radiológica Cualquiera clínica 13 11 No vertebral 21 12 Cadera 46 66

  35. ESTUDIOS VERT-NA y VERT-MN The American Journal of Medicine (2009) 122

  36. IBANDRONATO The American Journal of Medicine (2009) 122

  37. REDUCCION DE FRACTURAS • Los bifosfonatos reducen la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales incluyendo fractura de cadera • Análisis post hoc con ibandronato se describe reducción de 69% en fractura no vertebral (pacientes con puntaje T en cuello femoral debajo de 3)

  38. BIFOSFONATOS ORALES • Todos los bifosfonatos son agentes efectivos en el tratamiento de osteoporosis • Difieren en su respuesta en fracturas no vertebrales • Difieren en el comienzo de acción • Su eficacia parece ser mayor en pacientes de riesgo elevado a fracturas

  39. Ann Inter Med. 2008;149;404-405

  40. OSTEOPOROSIS EN EL HOMBRE • Subdiagnosticada y no adecuadamente tratada • Un tercio de las fracturas de cadera ocurren en el hombre • La mortalidad a un año duplica a la de la mujer • Un 50% de los hombres tienen una causa secundaria de osteoporosis y requieren un adecuada evaluación

  41. OSTEOPOROSIS EN EL HOMBRE • Alendronato y risedronato son los bifosfonatos con aprobación para uso en osteoporosis en el hombre • En dos estudios alendronato (10 mg diarios)demostró incremento en densidad mineral ósea y reducción en la incidencia de fracturas • Dosis de 70 mg semanal tiene resultados similares

  42. EFICACIA EN REDUCCION DE FRACTURA VERTEBRAL CON RISEDRONATO EN HOMBRES 5 mg a 1 año

  43. Consecuencias del tratamiento con Glucocorticoides • 1. Disminución de masa ósea en concordancia con dosis y tiempo de exposición. • 2. Fracturas vertebrales 30-50% • 3. La fractura puede ocurrir con una DMO mayor que el valor de -2.5 aplicado a la postmenopáusica • 4. Se sugiere un T score de -1 a -1.5 como umbral para terapia en pacientes tratados con esteroides • 5. Reducción en riesgo de fractura con alendronato, risedronato e ibandronato

  44. ¿POR CUANTO TIEMPO USARLOS? J ClinEndocrinolMetab,April 2010,95(4)

  45. EFECTOS ADVERSOS DE BIFOSFONATOS

  46. EFECTOS ADVERSOS DE BIFOSFONATOS Efectos adversos a corto plazo • Efectos adversos del tracto gastrointestinal superior • Reaccion de fase aguda • Dolor musculo esquelético severo • Hipocalcemia • Inflamación ocular

  47. EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES • Esofagitis erosiva • Síntomas no específicos GI: - Náusea - Dispepsia - Dolor abdominal - Gastritis

  48. NO DAR BIFOSFONATOS • Esófago de Barrett • Anatomía gastroesofágica alterada • Trastorno en motilidad esofágica • No adherencia a toma segura del medicamento

  49. EFECTOS ADVERSOS Reacción de fase aguda Dolor músculoesquelético severo • Fiebre, escalosfríos • Mialgias • Artralgias • Malestar general • Dolor óseo • Transitoria • Más común con bifosfonatos parenterales • Con primeras dosis • Dolor severo e incapacitante • Puede ser óseo, articular y/o musculo esquelético • En cualquier momento después del inicio de bifosfonatos • Resolución lenta o incompleta • Descontinuar temporal o permanentemente el fármaco

  50. EFECTOS ADVERSOS HIPOCALCEMIA Inflamación ocular • Hiperparatiroidismo secundario • Ocurre más con presentaciones parenterales • Todo paciente que comienza tratamiento con bifosfonatos orales o IV debe tener adecuada ingesta de calcio y vitamina D • Hacer los estudios pertinentes en caso de duda del estado nutricional o de absorción del paciente • Uveitis • Conjuntivitis inespecífica • Epiescleritis • Dolor ocular • Fotofobia • Es rara • Idiosincrácica • Puede ocurrir semanas, meses o años de inicio del medicamento

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