1 / 55

Semmelweis Kutatóegyetem

Semmelweis Kutatóegyetem. Személyre Szabott Orvoslás Molnár Mária Judit. 2010. november 19. Személyre Szabott Orvoslás. A beteg klinikumát, genomikáját és a rá ható környezeti tényezők összességét , valamint a betegsége egyedi jellemzőit integrálja és ezek alapján: alcsoportokat képez

george
Download Presentation

Semmelweis Kutatóegyetem

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Semmelweis Kutatóegyetem Személyre Szabott Orvoslás Molnár Mária Judit 2010. november 19.

  2. Személyre Szabott Orvoslás A betegklinikumát, genomikájátés ará ható környezeti tényezők összességét, valamint a betegségeegyedi jellemzőitintegrálja és ezek alapján: • alcsoportokat képez • választja ki a legoptimálisabban ható gyógyszert • állítja föl a legmegfelelőbb terápiás stratégiát • az egyes alcsoportok bizonyos betegségekre valóhajlamameghatározásával segíti elő amegelőzést, a korai stádiumban elkezdett kezelést

  3. Áttekintés A személyre szabott orvoslás definíciója Hajtóerők, várakozások Feltételek Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

  4. Hatástalan terápiák Vérnyomáscsökkentők 10-30% ACE gátlók $390 millió– $1.2 milliárd Szívgyógyszerek 15-25% Béta blokkolók $345 millió – $575 millió Anti depresszánsok 20-50% SSRI $2.3 milliárd – $5.8 milliárd Cholesterin csökkentők 30-70% Statinok $3.8 milliárd – $8.8 milliárd Asthma gyógyszerek 40-70% Beta-2-agonisták $560 millió – $1.0 milliárd

  5. Mellékhatások •Kb. 100,000 halál/év az USA-ban • 6. vezető halálok az USA-ban • A betegek kb. 67%-a már tapasztalta • Fokozza a non-complience-t

  6. Technológiai fejlődés • 20. század végének genomikai forradalma • Human Genom Project befejezése (2000) • „Csupán” 28 ezer gén – vs 100 ezer • DNA microarray • Új generációs sequenálás • „$ 1000 Genom” • Amivel „senki nem számolt”: • 28 ezer gén – 20 millió SNP • Gének harmadának funkciója tisztázatlan • Deléciók, duplikációk, CNV-k szerepe • Epigenetika Forrás: Jose de Leon, Pharm Res 59 (2009) 81-89 alapján

  7. Társadalmi várakozások- I.

  8. Társadalmi várakozások- II. Egészségügyi költségmegtakarítás Forrás: Business Insights: Expanding Applications of Personalized Medicine, 2009; és PriceWaterHouse Coopers

  9. A gyógyszeripari kutatás megháromszorozódott az elmúlt 25 évben: 2009-ben 85mrd USD volt 1985-ben 531, 2009-ben több mint 2000cég folytatott K+F-et Termékek száma a fejlesztésben És az eredmény…?

  10. Orig Biological NCE light Implant, inhaler, patch Devicedriven cytostatics, steriles, antibiotics Új alternatívak feltűnése: a gyógyszeripar eddigi válasza Personalized medicine driven? NCE‘s Low Biosimilars Combinations Competition / price pressure Modified / sustained release Manufacturingdriven Formulationdriven API drivenproducts Hormons, Stability, polimorphs, salts … Commodity generics High Attrition / riskof ROI High Low

  11. Reaktiv orvoslás Újabb gyógyszerváltás Gyógyszer váltás Betegség súlyosság Gyógyszer választás Diagnózis Reaktív orvoslás Idő

  12. Preventív orvoslás Optimális gyógyszer Diagnózis/Prognózis Betegség súlyosság Monitorozás Szűrés Predispozíció Hatékony orvoslás Idő

  13. Mi fog történni? A SZSZO alkalmazza a farmakogenomika adta lehetőségeket és túllépi„az egy mindenkinek”megközelítést” Az SZSZO a betegségekprevenciójátés minél korábbi kezelését tűzi ki célul Alaboratóriumi orvoslásélesz a vezető szerep „Adisease signature” –k lesznek a jövő biomarkerei, melyek adatok ezreiből állnak Agyógyszergyárak stratégiáiis a „disease signature” –re irányulnak

  14. NEM MA EZ MARADÉKTALANUL MEGVALÓSUL? A jelen SZSZO lehetőségei kimerülnek a Pharmacogenomikában Kíváló kezdet - De hiányzik a technológia, ami a predikcióhoz és a prevencióhoz szükséges lenne

  15. Az SZSZO szakadék A mérési technológia limitálja az SZSZO elterjedését Nem rendelkezünk olyan mérési metodikákkal, melyek az emberi test biokémai változásait olyan érzékenységgel tudnák követni, amely kielégíti az SZSZO igényeit

  16. Áttekintés A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra Hajtóerők, várakozások Feltételek Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

  17. Magyarország ma - SWOT Genomikai NTP

  18. Erősségek • Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat (onkológia) • Példaértékű biobankok • Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt (klinikusok, kutatók, gyógyszergyárak) • Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok) • Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi projektekben • Létező jogszabályok (biobank, genetikai diagnosztika) Genomikai NTP

  19. Lehetőségek Genomikai NTP • Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice” • részévé válhatnak • Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző betegedések és neurológia/psychiátria területén is alkalmazható lesz az SzSzO • Genetikai tesztek – gyógyszerek együttes • fejlesztése a mellékhatások csökkentése és hatásfok növelése érdekében • Akadémia –ipar együttműködések erősítése • Új finanszírozási rendszer kialakítása • Új típusú nemzetközi együttműködések (biobankok, közös adatbázisok és projektek) • Orvos és betegképzés fejlesztése

  20. Áttekintés A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra Hajtóerők, várakozások Feltételek – Mire van szükségünk? Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

  21. Az SZSZO a klinikai gyakorlatban 2010 - egyes tesztek Hatékonyság Herceptin – emlőrák Cetuximab – colon tumor Prevenció BRCA1/2 - emlő és petefészek tumor profilaktikus tamoxifen és sebészet Biztonság VKOR/CYP2C9 – warfarin adagolás

  22. Az SZSZO a klinikai gyakorlatban2010 - Multiplex tesztek MammaPrintMicroarray-alapú prognosztikai teszt ,emlő rákban 70 gén mRNS expressziós mintázatát vizsgálja AlloMapqPCR-alapú 11 gén expressziós profilját néző teszt, mely segíti a klinikust azon betegek kiválasztásában, akik be fogják tudni fogadni a transzplantátumot Tissue of Origin Microarray technologia, mely a daganat áttét 1.550 génjének mRNS expressziós mintázatának vizsgálatával a leggyakoribb 15 tumort azonosítani tudja

  23. SZSZO a Neurológiában és Pszichiátriában • Hatékonyság • Fájdalom csillapítók: CYP2 D6 • Sclerosis multiplex: interferon-beta antitest (MXA) • Alpha glucosidase hiány: Myozyme • Duchenne MD: • 48-51 exon deléció: exon skipping • Kóros stop codon: Ataluren (PTC124) • Biztonság • Clopidogrel – emelkedett CV rizikó - CYP2C19 • Statinok – neuro-myopathia? • Atypusos antipsychotikumok – metabolikus syndroma? • Antidepressivumok: metabolikus syndroma?

  24. Áttekintés A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra Hajtóerők, várakozások Feltételek – Mire van szükségünk? Jelen alkalmazási területek Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások – eredmények és tervek Valóság és science fiction

  25. A Semmelweis Egyetemhozzájárulása az SZSZO fejlesztéséhez • Phenomikai kihívás – részletes klinikai adatbázisok • Biobank építés • Biomarker kutatásba való bekapcsolódás • Laboratóriumi diagnosztika fejlesztése – „co-development” az iparral • Klinikai vizsgálatok • Oktatás (graduális – postgraduális) – felkészítés a paradigma váltásra

  26. A Prevenciós ModulKutatócsoportjai MTA-SE Gyulladásbiológiai és Immungenomikai Kutatócsoport SE I. Gyermek Klinika Anyagcsere Betegségek Szűrőlabor, SE CellScreen AKK Tömegspektrometr. Kutatócsoport SE Kardiológiai Központ Kutatócsoport MTA-SE Neurokémiai Munkacsoport SE Neurológiai Klinika Kutatócsoport SE Molekuláris Neurológiai Központ Kutatócsoport

  27. Bizonyíték, biztonság szükségessége és szerepe a gyógyszerek használatánál Bizonyítékokon alapuló orvoslás / bizonyítékokon alapuló gyógyszerhasználat („evidenced based medicine”) Személyre szabott/ individualizált orvoslás („personalized medicine”)

  28. A különbözőség kezelése egy klinikai kérdés megválaszolásában Nem vagyunk egyformák! (= különbözőek vagyunk) Statisztikai megközelítés Individuális megközelítés Releváns egyéni jellegzetességek azonosítása Nagy számok törvénye „Megatrial” – RCT többezer beteggel Hatásellenőrzés az egyénnél Statisztikailag értelmezhető és értelmezendő eredmények Individuálisan értelmezhető és értelmezendő eredmények

  29. Az egyénre szabott orvoslás lehetősége: a nem statisztikai válasz? Statisztikai következtetés: 12 vizsgálat alapján: nagy a vizsgálatok közötti heterogenitás, összességében nem igazolható egyértelmű előnyös vagy káros hatás Személyre szabott következtetés: Azonosíthatók olyan egyéni jellegzetességek, melyek alapján előre jelezhető az adott betegnél, hogy az adott kezeléstől majd előnyös vagy káros hatás várható

  30. KÉRDÉS Személyre szabott orvoslás Bizonyítékokon alapuló orvoslás (EVIDENCE BASED MEDICINE) ?

  31. Neurológiai Klinika hypothesise Bizonyítékokon alapuló személyre szabott orvoslás (EVIDENCE BASED MEDICINE) Statisztikai (valószínűségi) adatokon nyugvó döntés (ha nincs pontosabb bizonyíték) Személyre szabott döntés (ahol ez jó bizonyítékok alapján lehetséges) Bereczki D. et al.

  32. Prevenció Beteg menedzsment Célzott Th. Betegség klasszifikáció Gén expresszió Predikció BIOLÓGIAI MINTA Klinikai vizsgálatok Gén sequencia Protein profil A Biológiai Minta a Molekuláris Medicina Univerzumának Középpontja

  33. NEUROLÓGIA/PSYCHIÁTRIA GYERMEKGYÓGYÁSZAT SE –Biobank Hálózat Stroke Parkinson Huntigton Neuromusc kórképek Schizophrenia Depresszió Koraszülött Diabetes mellitus Vese betegségek Migrain Leukaemia Anyagcsere bet. . CARDIOVASCULARIS OBESITÁS ASTHMA

  34. Személyre szabott stratégia a terápiában(genetikailag polimorf szereplőkkel) * * * ABC transzporterek (ATP-Binding Casette) P450 gyógyszer metabolizáló enzimek Tumor suppressor (e.g. p53) Falus A et al.

  35. CVCVCVV CVCVCVV Kemoterápia: daunorubicin ABC transzporter: ABCB1 P53 Gyerek ALL Path 0

  36. Patient 1

  37. Patient 2

  38. Génexpressziós microarray eredményekegér kísérletben Tradicionális analízis: intenzív génexpressziós változások minden időpontban Asthma genomika – Typus 0 Biomarker Megnövekedett expressziót mutató mikroRNS-e: miR-135b, miR-139-3p, miR-155, miR-21, miR-21*, miR-449a, miR-449c, miR-582-3p, miR-689, miR-711 Falus A et al.

  39. Gene Set Enrichment Analysis 1. csoport, korai időpontban emelkedettebb expresszió 3. csoport, késői időpontban emelkedettebb expresszió Asthma genomika

  40. Fordított összefüggés a PON1 aktivitás és az asthma tüneteinek súlyossága között 8 páciens vizsgálata 3 különböző időpontban 0. nap: súlyos tünetekkel kórházba érkezés után rögtön vérvétel az iv. corticosteroid (80 mg methylprednisolon) adása előtt 4. nap: váltás az iv. corticosteroidról orális corticosteroidra (16 mg methylprednisolon) 10. nap: a kórházi kezelés vége Szalai et al Br J Pharmacol. 2008;153:1602-14 Tolgyesi et al International Immunology 2009;21:967-75

  41. A galektin-1 és interleukin-2 receptor β új haplotípusának asszociációja autoimmun myasthenia gravissal Korra és nemre történő korrekciót követően agalektin -1 rs4820293 SNP szignifikánsan korrelál myasthenia gravissal De: szignifikáns az rs4820293 galektin-1ésrs743777 IL2R bétainterakció is (p:0.014, Exp(B): 0.805) A galektin-1 és ILR2ß két SNP-jének haplotípus asszociációja 2.3 xemeli a betegség megjelenésének valószínűségét Pál et al. J Neuroimmunol. 2010 Epub.

  42. Interleukin-4 receptor α rs1805010polymorphismusacsökkenti az IL4-re valóválaszkészséget myasthenia gravisban Az IL-4 receptor IL4-re való csökkent válaszkészségét eredményező I75V polymorphismus hozzájárul aMG patomechanizmusához és meghatározza a betegség prognózisát Pál et al: közlés folyamatban

  43. In-situ szövettani vizsgálat nem megoldott tumor rezekciós beavatkozásoknál Fagyasztott metszet lassú, pontatlan, nem ad egyértelmű választ Valósidejű, in-situ tömegspektrometria Sebészeti eszközhöz kapcsolható Azonnali választ ad Pontossága összemérhető a klasszikus hisztológiáéval Foszfolipid markerek ↓ Szignál transzdukcióban részt vevő molekulák (pl. PIP, PIP2) Tömegspektrometria-vezérelt sebészeti beavatkozások – 0 Typusú Biomarker Kísérleti felépítés In-vivo bevatkozás és adatkiértékelés főkomponens analízissel (PCA) Takáts Z. et al.

  44. A szerotononin-2A receptor gén rs731779 polimorfizmus G/G genotípusa esetén a téli depresszió 9-szeres gyakorisággal jelenik meg a normál populációhoz képest Ez a genotípus az elsődlegesen választandó antidepresszáns típusát is meghatározza Molnár E et al Eur Neuropsychopharmacol. 2010;9:655-62.

  45. Jobb kamrai ejekciós frakció (cMRI) 70 60 % 50 40 Glu/Glu Glu/Asp, Asp/Asp Glu/Glu Glu/Asp, Asp/Asp Kontrol Vízilabda válogatott eNOS 298 kodon SNPösszevetése a vízilabda olimpiai válogatott és egészséges kontrol egyének szívfunkciójával LV EF VL: 57.0±4.4- 58.8±4.0 Kontrol: 60.2±6.3 – 60.2±3.4 (%) LV EDVi VL: 112.6±13.8- 114.5±13.6 Kontrol: 92.1±9.3- 88.9±14.6 (mL/m2)) LV ESVi VL: 48.9±9.6 – 47.2±7.5 Kontrol: 36.8±7.4 – 35.6±8.4 (mL/m2) LVMi VL: 70.0±14.2- 75.2±15.9 Kontrol: 60.1±11.7 – 57.1±14.0 (g) P<0.05 Lux et al, Eur Heart J ESC Abstract Suppl 2010

  46. Hazai populációban a CYP2C19 *2 genotypus megoszlása 575 egyén 354 stroke – 221 kontrol Minor allél gyakoriság magyar populációban: 12,8% Molnár MJ et al.

  47. Korai diagnózis - követés Lipid/peptid/protein markerek neurodegenerativ betegségekben Kliniko-kémiai és MRI diagnosztikai módszerek Stratégia Szövettani metszet tömegspectrometriás és szövettani vizsgálata A biológiai anyagokban a szövet specifikus markerek azonosítása A marker in-vivo detektálása MRI-vel Biomarker kutatás neurodegeneratív megbetegedésekben – Typus 0 Biomarker Takáts Z, Molnár MJ

More Related