230 likes | 379 Views
B SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A CSONTVELŐBEN. a. a. SZABÁLYOZOTT B -SEJT DIFFERENCIÁCIÓ. Éretlen- B sejt. Pre - B sejt. ANTIGÉN FELISMERŐ ÉS JELÁTVÍVŐ RECEPTOR. Pro - B sejt. ÁTRENDEZETT H+PÓT L JELÁTVIVŐ RECEPTOR. NINCS ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR. Pre-B sejt receptor kifejeződése.
E N D
a a SZABÁLYOZOTT B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ Éretlen-B sejt Pre-B sejt ANTIGÉN FELISMERŐ ÉS JELÁTVÍVŐ RECEPTOR Pro-B sejt ÁTRENDEZETT H+PÓT L JELÁTVIVŐ RECEPTOR NINCS ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR
Pre-B sejt receptor kifejeződése A differenciáció szakaszait a csontvelőben a génátrendeződés foka is jelzi B SEJT ÁLLAPOT IgH GÉN KONFIGURÁCIÓ Őssejt Korai pro-B Késői pro-B Nagy pre-B Csíravonal DH to JH VH to DHJH VHDHJH Az Ig L-lánc még nincs átrendezve
Fejlődő B sejtek Csontvelői sztróma sejtek
B B Stroma sejt
A CSONTVELŐI SZTRÓMA SEJTEK TÁPLÁLJÁK/SEGÍTIK A FEJLŐDŐ B- LIMFOCITÁKAT 1. Specifikus sejt-sejt kölcsönhatás a sztróma sejtek és a B-sejtek között 2. A sztróma sejtek citokineket termelnek Termelt faktorok – CITOKINEK Kolónia stimuláló faktorok Növekedési faktorok Differenciációs faktorok Sejt-sejtkölcsönhatás Sztróma sejt B A citokinek és a közvetlen sejt-sejt kölcsönhatások a differenciáció során változnak
c-Kit Receptor Tyrosine kináz HSC VLA-4 (Integrin) Stem cell factor (SCF) Sejthez kötött növekedési faktor VCAM-1 (Ig superfamily) Sejt adhéziós molekulák Sztróma sejt A fejlődés egyes szakaszaiban a citokinek és sejtkölcsönhatások változnak Korai pro-B
Interleukin-7 receptor Interleukin-7 Növekedési faktor Korai pro-B Sztrómasejt VLA-4 (Integrin) VCAM-1 (Ig superfamily) A fejlődés egyes szakaszaiban a citokinek és sejtkölcsönhatások változnak Késői pro-B Pre-B
Őssejt - HSC Korai pro-B sejt Késői pro-B sejt Nagy pre-B sejt Pre-receptor Perifériás Kis pre-B sejt Éretlen B sejt érett B sejt A B sejt fejlődés szakaszai Csíravonal DH to JH VH to DHJH VHDHJH Y Receptor H+L Az egyes érési fázisokat sejtfelszíni markerek megjelenése (vagy eltűnése) jellemzi
Nagy Pre-B Ismeretlen ligand Sztróma sejt A pre-B sejt receptor stimulálásának következményei 1. Gátolja a további H-lánc átrendeződést 2. Kiváltja a belépést a sejtciklusba 1. Biztosítja az egyedi specificitást 2. A keretben leolvasható átrendeződést hordozó pre-B sejtek osztódását eredményezi ALLÉL KIZÁRÁS
H-lánc VHDHJH V-preB l5 CHm Iga & Igbjelátvivő molekulák Pre- B sejt receptor Átmenetileg jelenik meg a membránban produktív VHDHJH CHmátrendeződés után VpreB/l5 – pót L-lánc, a membrán kifejeződéshez szükséges A pre-B sejt receptor liganduma nem ismert
A nagy pre-B sejtek további éréséhez helyes keretű VHDHJH kapcsolat szükséges További differenciálódás Pre-B cell receptor kapcsolódik a sztróma sejthez 1. keret leolvasása MKXLWFFLLLVAAPRWVLSQVHLQESGPGLGKPPELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCXXCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDXXVQFKWYVDGVEVHNAKTKLREEQYNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK* Large pre-B Fejlődés megreked Fejlődés megreked Human IgG3 Heavy Chain nucleotide sequence ATGAAACANCTGTGGTTCTTCCTTCTCCTGGTGGCAGCTCCCAGATGGGTCCTGTCCCAGGTGCACCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGGGAAGCCTCCAGAGCTCAAAACCCCACTTGGTGACACAACTCACACATGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGTGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCATGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGTGCCCNNNGTGCCCAGCACCTGAACTCTTGGGAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGATACCCTTATGATTTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCNNNNGTCCAGTTCAAGTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCTGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGACAGCCCGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAACACCACGCCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACATCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCGCTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA 2. Keret leolvasása (nincs fehérje) * 3. Keret leolvasása ETXVVLPSPGGSSQMGPVPGAPAGVGPRTGEASRAQNPTW*
Proliferáció Nagy pre-B Y Éretlen B sejt IgM Kis pre-B Large pre-B Large Pre-B Large Pre-B Osztódás leáll Pre-B receptor eltűnik L-lánc kifejeződés IgM a membránban Large Pre-B Large Pre-B Intracellular VDJCH chain VL-JLátrendeződés Large Pre-B Large Pre-B Large Pre-B Large Pre-B Large Pre-B Large Pre-B A pre-B sejt receptor stimulálása sejtosztódást vált ki Sok nagy pre-B sejtazonospre-B sejt receptorokkal
AZ IMMUNOGLOBULIN GÉN SZEGMENSEK ÁTRENDEZŐDÉSÉNEK SORRENDJE D – J rekombináció Pót könnyű lánc V – DJ rekombináció V – J rekombináció VDJ –δ transzkripció δ transzláció VJ – (vagy VJ - ) transzkripció vagy transzláció B-sejt Szecernált IgM ellenanyag mIgD mIgM
A B-LIMFOCITÁK FEJLŐDÉSE A CSONTVELŐBEN Limfoid előalak B B B B c-kit/CD44 L átrendeződés Pót L RAG-1/RAG-2 H átrendeződés Szelekció klonális deléció • Sajátot felismerő B-sejtek • Sejtfelszíni molekulák ellen • MHC fehérjék • A hemopoetikus sejtekre jellemző közös receptorok • apoptózis, klonális deléció • Oldott molekulák ellen • Háztartási gének • anyagcsere termékek • funkcionális válaszképtelenség • anergia Korai pro-B Késői pro-B H átrendeződés Pre-B Éretlen B Egyéb specificitás PERIFERÁLIS NYIROKSZERVEK
Saját felismerés Klonális deléció Saját struktúra Potenciális B-sejt készlet CSONTVELŐ PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK Hozzáférhető B-sejt készlet
A sikeres génátrendeződés esélyei a B sejt differenciáció során Éretlen B B IgMk YES YES YES YES Y NO NO NO YES YES NO NO YES B IgMl Y NO YES NO NO B Korai Pro B Késői Pro B Pre B • az egyik kromoszómán VH-DJH egyik kromoszóma DH-JH egyik kromoszóma ka másik kromoszómán VH-DJH másik kromoszóma DH-JH másik kromoszóma • az egyik kromoszómán la másik kromoszómán Intracelluláris H-lánc Pót L-lánc
V-D-J 1.allél • mRNS • Fehérje receptor V-J 1.allél mRNS fehérje V-D-J 2.allél V-J 2.allél Átrendeződés gátlása Átrendeződés gátlása V-J 1.allél mRNS fehérje V-J 2.allél Átrendeződés gátlása Nem sikeres Sikeres A GÉNÁTRENDEZŐDÉS LEHETŐSÉGEI
AZ IMMUNOGLOBULINOK SZINTÉZISE Szecernált Ig Membrán Ig Golgi ER A H és L láncok külön riboszómákon szintetizálódnak CHAPERONOK Leader szekvencia Riboszóma mRNA
A B-SEJT ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR ÉS AZ ELLENANYAGOK SOKFÉLESÉGÉT MEGHATÁROZÓ GENETIKAI MECHANIZMUSOK • A szomatikus génátrendeződés az egyedi B-sejtekre jellemző variábilis doméneket hoz létre a VJ (L-lánc) és a VDJ (H-lánc) génszegmensek véletlenszerű rekombinációjával • A B-sejtek az allél kizárás eredményeként elkötelezetté válnak egy adott variábilis szekvenciával rendelkező H-lánc és L-lánc szintézisére és ezáltal egy adott antigén felismerésére • Az éretlen B-limfociták egyidejűleg IgM és IgD típusú sejtfelszíni immunoglobulint is kifejezhetnek, de a variábilis domének szerkezete nem változik AZ ANTIGÉN JELENLÉTÉTŐL FÜGGETLEN FOLYAMATOK A B-SEJT ÉRÉS SORÁN A CSONTVELŐBEN MENNEK VÉGBE
HOGYAN TUDNAK AZ ÉRETLEN B SEJTEK EGYIDEJŰLEG IgM ÉS IgD ELLENANYAGOKAT KIFEJEZNI
V V V V V V D D D D D D J J J J J J Cm Cd Cg3 Cg1 Cm1 Cd1 Cd2 Cm2 Cm3 Cm4 Cd3 DNA pA2 pA1 A hasított RNS a pA1 helyen adenilálódik AAA Cm1 Cd1 Cd2 Cm2 Cm3 Cm4 Cd3 Cm IgM mRNA A hasított RNS a pA2 helyen adenilálódik AAA Cm1 Cd1 Cd2 Cm2 Cm3 Cm4 Cd3 pA1 Cd IgD mRNA Az éretlen B-limfociták egyidejűleg IgM és IgD típusú sejtfelszíni immunoglobulint is kifejeznek A két poly-adenilációs hely (pA1 és pA2) alternatív használata és az mRNS hasítása révén egymással párhuzamosan kétféle mRNA képződik
Co-Expression of cell surface IgM and IgG On Mature B-cells is controlled by alternative RNA processing