Les résistances de Neisseria gonorrhoeae aux antibiotiques

1. Les résistances de Neisseria gonorrhoeae aux antibiotiques Dr Patrice Sednaoui CNR des gonocoques Institut Alfred Fournier Paris

2. Réseau de laboratoires volontaires Renago (1986) ¾ LABM, ¼ hospitalier • Informations • démographiques, • sites de prélèvement, • présence de symptomes, • autre IST • Données agrégées mensuelles • Nombre de recherches • Nombre de positifs Isolements CNR (IAF – Paris) Confirmation Ng Résistance aux antibiotiques Aucune donnée clinique, pas d’orientation sexuelle ni comportementale InVS Nb moyen d’isolements / laboratoire / an Journées IST – 9 novembre 2007

3. Réseau de laboratoires volontaires Renago • Définition d’un cas de gonococcie • Isolement d’un gonocoque • OU • PCR positive

4. Nombre moyen de gonocoques isolés par an par laboratoire actif*, Renago – 1986 - 2006 3,75 Ng/lab 2006 (+50 % 2005)

5. Variation du Ng/Lab/an selon la région et le sexe, Renago 2005-2006 • +12,6% en IDF (7,4 Ng/lab 2006) • liée à l’augmentation chez les hommes (+15,3% vs -8,6% chez les femmes) • +93,8 % hors IDF (2,8 Ng/lab 2006) • liée à l’augmentation chez les les femmes (+357% vs +49% chez les hommes)

6. Caractéristiques des Neisseria gonorrhoeae – Renago 2006 • 718 isolements • 48% Ile-de-France • 624 souches confirmées au CNR • 516 par culture, 108 par PCR • 90% des souches d’origine masculine • 93 souches non envoyées au CNR • 55% des souches d’origine féminine

7. Caractéristiques des Neisseria gonorrhoeae – Renago 2006 • Sites de prélèvement • Homme : 86 % urètre, 14% rectaux • Femme : 83 % col de l’utérus • 88% des souches rectales sont isolées en Ile-de-France • Les infections étaient symptomatiques chez 75% des homme et 35% des femmes • Au moins une IST associée • Information disponible pour 71% femmes et 48% hommes • 35% des femmes et 30% des hommes avaient au moins une IST associée

8. 160 140 120 100 Nombre de cas 80 60 40 20 0 6-10 > 65 0- 5 26-30 21-25 16-20 46-50 11-15 36-40 41-45 51-55 56-60 31-35 60-65 Classes d'âge (intervalles 5 ans) Femmes Hommes Nombre de gonocoques isolés selon le sexe et l’âge, Renago 2006 Age moyen : H 31 ans (33 ans 2005) F 27 ans (30 ans 2005)

9. Résistances • Les résistances naturelles • Les résistances acquises de type plasmidiques et/ou chromosomiques

10. Les résistances naturelles • Rares • Déterminisme génétique chromosomique • Principaux antibiotiques concernés : • Vancomycine • Lincomycine • Triméthoprime

12. Résistance acquise plasmidique à la pénicilline (PPNG) • Apparition en 1976 dans 2 foyers : • Afrique • Asie • Résistance de haut niveau (2 mg/l à 128 mg/l) • Beta-lactamase de type TEM-1 • Fréquence variable en fonction des pays : • Asie : de 30 à 70% • Afrique : de 30 à 70% • Europe : de 10 à 20%

16. Résistance acquise plasmidique de N. gonorrhoeae à la tétracycline (TRNG) • Résistance de haut niveau à la tétracycline (CMI > 16 mg/l) • Apparition en 1985 aux USA • Depuis diffusion mondiale • Transposon Tet M • Associé au plasmide de transfert dans plus de la moitié des cas. • Taux variables en Europe, de 2 à 20%

21. Incidence des résistances chromosomiques acquises • Mutations spontanées, rares, stables • Propagation verticale • Apparition lente, par petits bonds successifs, avec un effet additif • Apparition dès 1944 pour la pénicilline • Répartition mondiale • Touche un ou le plus souvent plusieurs antibiotiques en même temps.

22. Définition des résistances chromosomiques et plasmidiques à la pénicilline et à la tétracycline

25. Résistance chromosomique de N. gonorrhoeae aux fluoroquinolones • Les premières souches présentant une sensibilité diminuée à la ciprofloxacine (0.125 > CMI < 1mg/l) ou une résistance (CMI > 1 mg/l) ont été isolées dans les années 90 en Asie, puis aux USA, puis plus récemment en Europe. • Résistance croisée à toutes les fluoroquinolones • Caractère épidémique de ces résistances

29. 70 60 50 58% 40 Souches résistantes 42.6% 30 20 28.3% 10 0 Prélèvements rectaux Prélèvements urétraux Prélèvements cervicaux Sensibilité réduite Résistance Résistance des Neisseria gonorrhoeae à la ciprofloxacine selon le site de prélèvement–Renago 2006 % Journées IST – 9 novembre 2007

32. Résistance chromosomique acquise de N. gonorrhoeae à la spectinomycine • Premières souches à haut niveau de résistance à la spectinomycine (CMI > 128 mg/l signalées au Danemark, aux USA et au Canada dans les années 80. • Isolements sporadiques et rares en Europe • En France, présence de rares souches ayant une CMI à 64 mg/l. Absence de souches résistantes.

33. Euro-GASP 2008 N. gonorrhoeae antimicrobial resistance rates. Chaque pays européen participant a adressé 110 souches de gonocoque consécutives en 2005, 2006, 2007 et 2008. Les CMI ont été effectuées par le Pr C. ISON à Londres (Collindale) par la méthode de dilution en gélose suivant les recommandations du NCCLS.

37. Sérotypage des souches de Neisseria gonorrhoeae • Effectué sur toutes les souches de gonocoque remises en culture au CNR depuis le 1er janvier 2006. • Réactif « Phadebact GC sérovar », Boule, Orgentec • Agglutination de particules de latex sensibilisées par des anticorps monoclonaux. • 14 anticorps monoclonaux différents, 5 vis-à-vis de la protéine IA (WI) et 5 vis-à-vis de la protéine IB (WII-WIII). • Panel A : Ao, Ar, As, At et Av • Panel B: Bo, Bp, Bs, Bt, Bu, Bv, Bx, et By.

39. Le génotypage par la méthode Ng-Mast • Neisseria gonorrhoeae multiantigen sequence typing • Séquençage d’une région hypervariable de 2 gènes (Por et TbpB) codant pour 2 protéines de la membrane externe de N. gonorrhoeae. • Les séquences obtenues sont incluses dans la base de données du site Internet NG-MAST et comparées aux autres souches répertoriées provenant de différentes origines géographiques. • Chaque allèle déjà connu retrouve un numéro répertorié. • Pour les nouveaux allèles, un nouveau numéro est attribué. • Les numéros des 2 séquences alléliques de la même souche sont ensuite associés et un numéro de «séquence type » (ST), déjà connu ou nouveau est donné. • Cette technique présente l’avantage d’individualiser des souches clonales n’ayant eu que 4 ou 5 hôtes.

40. Le génotypage a permis d’individualiser deux séquence-types principaux de 9 souches qui se caractérisent par leur profil de résistance aux antibiotiques : • l’un présente une résistance plasmidique à la pénicilline et la tétracycline ainsi qu’un bas niveau de résistance à la ciprofloxacine • l’autre présente une sensibilité diminuée à la pénicilline et à la ceftriaxone, une résistance de bas niveau à la tétracycline, et un haut niveau de résistance à la ciprofloxacine. • En revanche, il n’a pas permis de mettre en évidence un groupe de souches de même séquence-type pour les prélèvements ano-rectaux effectués chez des homosexuels.

41. Le traitement minute est indiqué si : • Le diagnostic microscopique direct est positif • La culture est positive à N. gonorrhoeae • Le test d’amplification génique est positif à N. gonorrhoeae • Un partenaire sexuel récent est infecté par du gonocoque.

42. Le traitement antibiotique doit être choisi en fonction de son efficacité potentielle et doit être prescrit à dose adéquate et le plus précocement possible afin de rompre la chaine de transmission. • Les traitements probabilistes des urétrites et cervicites non compliquées reposent préférentiellement sur le traitement-minute car ils permettent d’interrompre rapidement la contagiosité.

43. Le traitement-minute n’est pas indiqué dans les formes compliquées ou disséminées. • Compte-tenu de la résistance actuelle du gonocoque à la ciprofloxacine en France, la place des fluoroquinolones qui était hier le traitement de choix des infections basses non compliquées, n’est plus d’actualité

44. Le principe du traitement antibiotique de la gonorrhée est basé sur le résultat d’une guérison d’au moins 95% des patients après une dose unique. La dose unique améliore la compliance et diminue les coûts de traitements. • Il faut rappeler que l’OMS a retenu le taux critique de 5% de résistance pour limiter l’utilisation d’un antibiotique, ce qui est le cas actuellement des fluoroquinolones en France.

45. De part son spectre d’activité, ses propriétés pharmacologiques, et les réponses cliniques observées, la ceftriaxone à la dose unique de 250 mg en IM est recommandée en traitement de première intention. Son administration intra-musculaire en fait un avantage pour l’observance. • Ses performances moins bonnes que la ceftriaxone, positionnent le céfiximeà la posologie de 400 mg en dose unique, antibiotique administrable que par voie orale, comme un traitement de seconde intention.

46. Les échecs cliniques observés sous spectinomycine (localisations pharyngées surtout) feront de ce produit administrable que par voie intra-musculaire, un traitement recommandé en cas d’allergie aux bêta-lactamines à la dose unique de 2 g en IM.

47. Même si l‘épidémiologie est préoccupante, certaines situations pourraient encore justifier de l’utilisation en France de la ciprofloxacine : cas très particuliers, allergie à d’autres familles d’antibiotiques recommandées dans la stratégie anti-gonococcique. • Ce ne sera qu’après avis de spécialiste que la ciprofloxacine pourra être prescrite à la posologie de 250 ou 500 mg en dose orale unique.

48. Il convient aussi d’associer systématiquement un antibiotique actif sur Chlamydia : • - azithromycine en traitement monodose (1g/jour), • ou doxycycline en traitement de 7 jours (200 mg/jour en deux prises). • Le ou les partenaires doivent être traités conjointement.

49. Conclusion • Les infections à gonocoques augmentent depuis plusieurs années dans un contexte de recrudescence générale des IST. • L’augmentation des résistances aux antibiotiques de Neisseria gonorrhoeae est préoccupante. • Le suivi des résistances aux antibiotiques des gonocoques est une priorité pour permettre d’adapter les traitements et de diminuer la diffusion des souches résistantes.