TUMORES TESTICULARES PARTE III “TRATAMIENTO”

1. TUMORES TESTICULARES PARTE III“TRATAMIENTO” Servicio de Urología HCM Agosto de 2008 Pablo Alvarez

2. Fundamentos del tratamiento • Orquiectomía radical inguinal: • Da información sobre el diagnóstico histológico y la estadificación local • Controla la neoplasia a nivel local (efectividad 100%) • Cura al paciente con tumor confinado al testículo • Se realiza con morbilidad mínima y mortalidad casi cero

3. Dado que mas de la mitad de los pacientes con tumores testiculares presentan enfermedad metastásica • Suele ser necesario tratamiento adyuvante luego de la orquiectomía • El diagnóstico histológico es el factor principal en la evolución natural de las neoplasias testiculares • Entre el 65 a 85% de todos los seminomas estan confinados al testículo • El 60 al 70% de los no seminomas presenta enfermedad metastásica evidente La tasa de diseminación baja y la radiosensibilidad de los seminomas hicieron que la radioterapia sea la forma de tratamiento mas aceptada luego de la orquiectomía inguinal

4. Seminoma: “Fundamentos terapéuticos” El tratamiento indicado para seminoma en estadío bajo es la orquiectomía inguinal seguida por la radiación terapéutica o adyuvante • Seminoma constituye el 30 a 60% de todos los TCG del testículo • El 75% de los seminomas estan confinados al testículo • Entre el 10 y 15% presenta enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos retroperitoneales • Y no mas del 5 a 10% genera metástasis a distancia El tratamiento óptimo de los pacientes que presentan metástasis a distancia o enfermedad retroperitoneal de gran volumen es la quimioterapia

5. 1/3 de los pacientes que fallecen con diagnóstico de seminoma puro presentan componentes no seminomatosos en sus sitios de metástasis • Dado que el seminoma se presenta en la población joven • El tratamiento debe dirigirse no solo a la curación, sino a mantener la fertilidad y evitar secuelas a largo plazo

6. Seminoma en estadío I • En la actualidad el tratamiento de elección es la radioterapia adyuvante • Si bien la morbilidad de la RT adyuvante a dosis bajas es mínima, se comunicaron efectos colaterales a largo plazo • Radioterapia primaria: • La mayoría de los centros irradia 25Gy solo a los ganglios paraórticos (menor toxicidad) • Se comunicaron tasas de supervivencia a 5 años mayores que el 95% con la RT para el seminoma en estadío I

7. Quimioterapia primaria: • En varios estudios se evaluó el carboplatino como único agente para el seminoma en estadío I • Se halló que la eficacia de este régimen es comparable con la RT adyuvante para la enfermedad en estadío bajo • Si bien un solo ciclo adyuvante de carboplatino se asociaba a menor toxicidad, la tasa de recurrencia era del 9% • Sin embargo, dos ciclos de carboplatino se asociaban a ausencia de recidivas y baja toxicidad

8. Vigilancia Por lo tanto parece apropiado adoptar un régimen de vigilancia a los pacientes con tumores menores de 6 cm, ausencia de invasión vascular y niveles normales de BhCG El análisis univariado mostró que el tamaño del tumor, el subtipo histológico, la presencia de necrosis y la invasión de la red testicular eran predictivos para recurrencia • Casi el 100% de los pacientes con seminoma en estadío I se curan • En EEUU se considera que la morbilidad de la RT es baja (rara vez se ofrece vigilancia) • En la actualidad se recomienda vigilancia en algunos pacientes en estadío I • Sin RT el 17% de los pacientes presenta recidiva en +- 15 meses • La supervivencia global es del 98% con vigilancia, similar a la RT En un análisis multivariado mostró que solo el tamaño del tumor era un factor pronóstico etadísticamente significativo La tasa de recidiva a 4 años fue del 6% para los tumores menores que 3cm, del 18% para los de 3 a 6 cm y del 36% para los mayores que 6 cm

9. Seminoma en estadío IIa y IIb • Los pacientes con enfermedad retroperitoneal se trataron tradicionalmente con RT adyuvante • Se optó por la quimioterapia adyuvante mas que la RT para la lesión retroperitoneal mayor a 5cm • Con la RT los ganglios linfáticos que se incluyen en el campo son: • Grupo ilíaco externo homolateral • Ilíaco común bilateral • Paracavo y paraórticos en la zona superior • Cisterna de Pecquet

10. La enfermedad en estadío II (N1-N2) suele responder de manera favorable a la RT exclusiva • Los pacientes con seminoma en estadío II tratados con RT postorquiectomía gozan de tasas de supervivencia a 5 años del 80% (rango del 70 al 92%) • Los pacientes con enfermedad en estadío II (N1) tuvieron tasas de supervivencia por encima del 90% • Para los pacientes en estadío II (N3) tratados exclusivamente con RT, la mitad desarrolla enfermedad metastásica fuera de los campos de tratamiento Los pacientes con enfermedad en estadío II (N3) son candidatos para la quimioterapia con cisplatino

11. Seminoma avanzado (estadío IIC y III) • Más del 90% de los pacientes con enfermedad en estadío III (T1-T4, N0-N3, M1-M2, S0-S3) logra una respuesta completa a la quimioterapia • El 90% de los que responden permanecen libres de enfermedad a los 4 años La quimioterapia basada en el cisplatino es el tratamiento de elección en seminoma avanzado

12. Manejo del Tumor residual posquimioterapia • Una de las dificultades que presentan los pacientes con seminoma avanzado tratado con quimioterapia es la persistencia de las masas ocupantes en la TC • Hay cierta controversia sobre la necesidad de tratamiento adicional o la conducta expectante • El intento de extirpar la lesión residual voluminosa puede ser dificultosa • En la mayoría de los pacientes explorados solo es posible hallar necrosis o fibrosis • Se detectó tumor viable en el 30 % de los pacientes en los que la masa residual posquimioterapia era de 3 cm o mayor

13. Según el grupo del Memorial Sloan-Kettering las lesiones posquimioterapia retroperitoneales detectadas por TC en los pacientes con seminoma se extirpan si su diámetro es mayor a 3 cm • La presencia de tumor residual posquimioterapia es rara • La experiencia clínica mostró que existen dos presentaciones con respecto a los tumores residuales posQT: • Fibrosis (a menudo no es posible resecarla) • Tejido residual de seminoma (resecable) El grupo de Indiana realiza el seguimiento de estos pacientes con TC abdominal cada 3 meses el primer año, cada 4 meses el segundo año y luego una a dos veces por año en los 3 años siguientes

15. Resúmen • La RT y la QT son muy efectivas contra el seminoma puro • La evolución natural del seminoma requiere de un tratamiento mínimo, que justifica la vigilancia o la RT luego de la orquiectomía • A pesar de los informes sobre neoplasias inducidas por radiación, la irradiación retroperitoneal en dosis bajas aun es el tratamiento de elección en muchos centros • Sin embargo, en pacientes con enfermedad avanzada, el tratamiento inicial debe ser la QT basada en cisplatino, y reservar la cirugía o RT para los casos de falla terapéutica • En el caso de lesiones residuales se recomienda observación estrecha, en lugar de la consolidación con RT o escisión quirúrgica • A menos que la lesión esté bien definida, tenga un diámetro mayor de 3 cm y sea pasible de resección quirúrgica

16. Tumores de células germinales no seminomatosos • Los pacientes con TCGNS se subdividen en los que presentan enfermedad en estadío bajo y alto, o avanzado • Los pacientes de estadío bajo son candidatos para vigilancia, QT o DGLRP en función de varios factores: • Marcadores tumorales séricos, estadío clínico y hallazgos histológicos tumorales • A los pacientes con enfermedad avanzada se los incluye en subcategorías de riesgo alto y bajo • Y luego se los somete a quimioterapia primaria

17. Enfermedad en estadío I y II: TCGNS en estadíobajo • DGLRP (disección de ganglios linfáticos retroperitoneales): • Este tratamiento permite erradicar la enfermedad resecable en la mayoría de los pacientes con tumores en estadío N1-N2 • La escisión completa de los GLR aún es estándar de oro de la estadificación • El 20 al 25% de los pacientes en estadío T1-T3 N0 M0 se subestadifica cuando se emplean métodos no quirúrgicos • La tasa de curación para la enfermedad en estadío I es de casi el 95% con cirugía exclusiva El 5 al 10% de los pacientes que presentan recidivas luego de una DGLRP negativa por enfermedad en estadío bajo presentan una mayor tasa de curación con la QT

18. Radioterapia primaria: • La eficacia de la irradiación de los ganglios linfáticos aún es controversial • Las objeciones mas importantes son: • la inexactitud al estadificar clínicamente estos grupos ganglionares • la falta de datos sobre la supervivencia • La preocupación sobre que, en el caso de recidiva posirradiación, la irradiación previa podría evitar la QT o cirugía • La tasa de eficacia global de la RT en TCGNS en estadío clínico T1-T3, N0, M0 en términos de supervivencia a 5 años es del 80 al 95% cuando se emplea QT para las recidivas • Las tasas de recidiva luego de la RT para TCGNS en estadío I son de hasta el 24% (3% dentro del volúmen irradiado y el 21% fuera de él)

19. Con el advenimiento de la QT efectiva surgieron interrogantes acerca de la necesidad de DGLRP en todos los pacientes con enf. En estadío clínico I Vigilancia • Dada la inexactitud de los sistemas de estadificación, la DGLRP aún es la forma eficaz de diferenciar el estadío histológico I del II • La subestadificación clínica es del 25% • Cerca del 70% de los pacientes sometidos a DGLRP presentan enfermedad en estadío histológico T1-T3 N0 M0; y por ende no reciben beneficio terapéutico con la cirugía • Además el 5 al 10% de los pacientes presentan recidivas fuera del campo de la DGLRP • Por lo tanto se necesita un seguimiento riguroso durante los primeros dos años Sobre todo teniendo en cuenta las complicaciones (pérdida de eyaculación e infertilidad) Surgió el concepto de vigilancia; algunas series se observó que la tasa de recidiva era de 28%, de las cuales la mitad era en el retroperitoneo Se evaluaron factores pronósticos para la enfermedad en estadío clínico I que predicen ganglios + luego de la orquiectomía y recidiva después de la orquiectomía y la DGLRP

20. La terapia de vigilancia debe considerarse como una forma activa de tratamiento • Se analizaron 6 factores: • Estadío del tumor primario (pT2 mayor o igual 2) • Invasión vascular (incluida la linfática) • Presencia de carcinoma embrionario • Ausencia de componentes del saco vitelino • Marcadores elevados preorquiectomía • Los pacientes con riesgo bajo de enfermedad metastásica pueden someterse a vigilancia • Mientras que los que presentan riesgo alto de metástasis pueden tener la opción de someterse a QT o DGLRP El exámen físico, las RX de tórax y los marcadores tumorales se realizan cada mes durante el primer año, cada dos meses el segundo año y cada 3 a 6 meses después Se debe realizar una TC aproximadamente cada 2 a 3 meses durante los dos primeros años y por lo menos cada 6 meses después; y por último es necesario establecer vigilancia durante un mínimo de 5 años

21. Quimioterapia primaria: • El fundamento de la QT primaria en estadío T1-T3 N0 M0 es que es menos invasiva que la DGLRP e igualmente eficaz • La supervivencia en los pacientes que recibieron dos ciclos de QT para TCGNS en estadío I es del 95 a 100% • LA QT primaria tiene la ventaja de tratar la enfermedad metastásica fuera del retroperitoneo, que no puede alcanzarse con DGLRP • Los beneficios de la QT adyuvante son las bajas tasas de recidiva y el seguimiento menos intensivo

22. Tumores de células germinales no seminomatosos en estadío IIB • Manejo quirúrgico: • La exploración quirúrgica exclusiva tiene una eficacia mayor que el 90% para evaluar la presencia o ausencia de metástasis ganglionares • Cuando se hallan ganglios sospechosos durante la laparotomía se recomienda realizar una linfadenectomía bilateral completa • En numerosos estudios se confirmó la eficacia de este régimen para enfermedad en estadío II

23. QT adyuvante luego de la DGLRP: • En un estudio multicéntrico se comunicó una tasa de recidiva del 48% para los pacientes bajo observación con ganglios + luego de la DGLRP • Esta tasa se comparó con una tasa de recidiva del 2% en pacientes que recibieron dos ciclos PO de QT adyuvante • La desventaja de la QT adyuvante para todos los pacientes con enf. ganglionar + es que el 50% recibieron Tto innecesario, asociado con complicaciones • La otra alternativa es seguimiento cuidadoso, con 3 a 4 ciclos de QT en el momento de la recidiva

24. QT Primaria: • Hay controversia acerca de la importancia de la DGLRP frente a la QT primaria en pacientes en estadío T1-T3, N1-N2, M0 • Es evidente que tanto la DGLRP como la QT son efectivas por igual para los TCGNS de poco volumen en estadío clínico T1-T3, N1-N2 M0 • En algunos centros se optó por la QT como tto primario para los pacientes con ganglios mayores de 3 cm

25. Radioterapia: • Es probable que la irradiación profiláctica erradique la enfermedad del retroperitoneo • Sin embargo, en muchos pacientes con tumores en estadío T1-T3 N3 M0, la enfermedad coexiste fuera de esta región • La RT para este estadío cayó en desuso con el desarrollo de la QT

26. Tumores de células germinales no seminomatosas: estadío IIC y III Los que presentan enfermedad avanzada tienen solo un 53% de respuesta terapéutica • Los pacientes de este grupo se clasifican en los que presentan enfermedad con riesgo bueno o enfermedad con riesgo malo • La QT se planea de acuerdo a esta clasificación • Para los de riesgo bueno los objetivos son mantener tasas altas de curación y disminuir la toxicidad del tratamiento • Los pacientes con enfermedad mínima o moderada responden bien a la QT con tasas de respuesta del 91 y 95% De acuerdo con esta categoría, en los pacientes con enfermedad avanzada deberá emplearse QT mas agresiva

27. Manejo de los tumores residuales posquimioterapia en los tumores avanzados de células germinales La detección del teratoma en los tumores resecados mediante cirugía luego de la QT es un fenómeno relativamente reciente • La presencia de niveles elevados de marcadores tumorales es la única contraindicación para cirugía adyuvante luego de la QT • La DGLR luego de la QT evalúa la respuesta de la misma, elimina TCG viable, aumenta las posibilidades de curación, establece la necesidad de tto adicional • La DGLRP define 3 subgrupos de pacientes en base al análisis histopatológico de la muestra: • 40% necrosis y fibrosis, 40% teratoma adulto y 20% TCGNS residual • El hallazgo de tejido necrótico y fibrótico indica que no necesita tto adicional, mientras que los pacientes con TCG viable requieren QT adicional El fundamento para la resección del teratoma residual es multifactorial MUCHAS GRACIAS Se describió la transformación del teratoma en sarcoma y adenocarcinoma maligno resistente a la quimioterapia La QT y la RT son relativamente inefectivas contra el teratoma benigno o maligno La expansión de los componentes teratomatosos benignos, sólidos y líquidos pueden comprometer la funcion vital orgánica