FISIOPATOLOGIA DELLA TIROIDE

1. FISIOPATOLOGIA DELLA TIROIDE G.D.

2. CENNI DI ANATOMIA 1 • Si forma nel 2° mese di vita intrauterina • Ghiandola lobulare a follicoli • I tireociti sintetizzano tireotropina, intrappolano lo iodio, rilascio ormoni tiroidei • Meccanismo di regolazione alla 12a settimana G.D.

3. CENNI DI ANATOMIA 2 • Situata nella regione anteriore del collo davanti alla trachea • Due lobi laterali collegati da un istmo • Eventuale presenza di un lobo piramidale • Pesa 15-20 g • Rivestita da capsula fibrosa che si insinua nei lobuli • Altamente vascolarizzata (a. superiore e a. inferiore) • Innervazione che regola l’afflusso ematico G.D.

4. CENNI DI ANTAOMIA 3 • Unità funzionale: follicolo di forma sferica • Le cellule follicolari (TIREOCITI) delimitano una cavità sferica contenente la SOSTANZA COLLOIDE (TIREOGLOBULINA, precursore degli ormoni tiroidei) • Cellule parafollicolari (CELLULE C) che sintetizzano CALCITONINA. G.D.

5. FOLLICOLO TIROIDEO Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

6. FOLLICOLO IN CONDIZIONI PATOLOGICHE Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

7. FUNZIONI DELLA TIROIDE • METABOLISMO DELLO IODIO • BIOSINTESI ORMONI TIROIDEI • SINTESI DELLA CALCITONINA G.D.

8. ASSORBIMENTO DELLO IODIO • Lo IODIO è indispensabile per la sintesi degli ormoni tiroidei • Lo IODIO è presente negli alimenti (pesce), nell’acqua in forma inorganica (I-)ed organica (IODURI) • Il fabbisogno giornaliero è di circa 100-200 mg al giorno • L’assorbimento avviene nell’intestino tenue, in minima parte nello stomaco G.D.

9. APPROVVIGIONAMENTO DELLO IODIO • Nel plasma e nel liquido interstiziale gli IODURI (10 mg/litro) affluiscono da: • Intestino tenue • Tiroide 30-40 mg/die • Fegato e tessuti periferici 60 mg/die dalla deiodazione degli ormoni tiroidei • Il rene elimina circa il 97% di iodio (ioduro) e le feci il 3% • In condizioni fisiologiche il bilancio dello iodio è in pareggio G.D.

10. SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI 1 • La tiroide come riserva di iodio dell’organismo (8mg totali) • La tiroide come trappola dello iodio • La tiroide concentra lo ioduro plasmatico (POMPA DELLO IODURO) • Lo iodio presente nei tireociti è 30 volte maggiore che nel plasma • La riserva di iodio non varia giornalmente G.D.

11. SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI 2 (ingresso) • L’ormone TSH stimola il trasporto dello ioduro nei tireociti • Un carrier trasporta lo ioduro e i suoi competitori, il perclorato e il pertecnato • In diagnostica si usa il pertecnato g-emittente (99mmTcO4) nella scansione della ghiandola tiroidea G.D.

12. SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI 3 (ossidazione) • Nei tireociti lo ioduro endogeno ed esogeno in 1 minuto viene organificato • La biosintesi degli ormoni tiroidei avviene in 4 tappe: • Perossidasi tiroidea ossida lo ioduro e si forma iodio molecolare (I2) • Sostituzione dello ione idrogeno con lo iodio molecolare nei residui tirosinici della tireoglobulina • Formazione della monoiodotirosina (MIT) • Formazione della diiodotirosina (DIT) • MIT E DIT sono i precursori degli ormoni tiroidei G.D.

13. OSSIDAZIONE DELLO IODURO Piccin Nuova Libraria S.p.A. G.D.

14. BIOSINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI Piccin Nuova Libraria S.p.A. • RISULTATO • Formazione degli ormoni tiroidei: T3 e T4 • Solo T3è biologicamenteATTIVO G.D.

15. SECREZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI • La tireoglobulina, depositata nella colloide, viene endocitata nei tireociti • Per azione enzimatica si formano peptidi intermedi • Solo T3 e T4 diffondono nel sangue • Le altre molecole iodate (MIT e DIT) vengono deiodate • Lo iodio libero viene utilizzato per la sintesi di nuove iodotironine G.D.

16. PINOCITOSI DELLA TIREOGLOBULINA Piccin Nuova Libraria S.p.A. G.D.

17. DEGRADAZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI (DEIODAZIONE) • Deiodazone intratiroidea • Produzione diT3 per deiodazione di T4 nella tiroide circa il 20% • Deiodazione extratiroidea • Produzione diT3 (26-39mg al dì)per deiodazione di T4 nel fegato, rene, muscolo (encefalo, milza) circa l’80% G.D.

18. TRASPORTO DEGLI ORMONI TIROIDEI • T3e T4 nel sangue sono legatea proteine vettrici • TBA lega T3 e T4 • TTR lega T4 • TBG • Lipoproteine (HDL) • Lo 0,4% di T3lo 0,04% di T4 sono presenti in forma libera • Le tironine in forma libera regolano a feedback l’ipotalamo e l’ipofisi G.D.

19. REGOLAZIONE DELLA TIROIDE • L’ormone TSH (TIREOTROPINA) regola l’attività della tiroide aumentando: • Endocitosi della colloide • Formazione dei fagolisosomi • Idrolisi della tireoglobulina • Organificazione dello iodio • Attività metaboliche • T3 libera inibisce l’espressione dei recettori per TRH ed ne inibisce la sintesi nell’ipotalamo • Autoregolazione della tiroide: blocco di Wolff-Chaikoff • Inibizione della organificazione dello iodio (I° si complessa con altri ioduri e non c’è iodazione delle tirosine della tireoglobulina) G.D.

20. MECCANISMO D’ AZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI Piccin Nuova Libraria S.p.A. G.D.

21. EFFETTI DEGLI ORMONI TIROIDEI • Metabolismo proteico • A basse dosi stimolano l’anabolismo • A dosi elevate stimolano il catabolismo • Gli o. tiroidei sono indispensabili per l’effetto del GH • Metabolismo glucidico • A piccole dosi favoriscono la glicogenosintesi epatica in presenza di insulina • A dosi elevate sono iperglicemizzanti favorendo la glicogenolisi • Favoriscono l’assorbimento intestinale di alcuni zuccheri • Potenziano l’effetto dell’insulina favorendo l’ingresso del glucosio nel muscolo e nelle cellule adipose • Metabolismo lipidico • Nell’ipertiroidismo aumenta l’attività lipolitica • Nell’ipotiroidismo aumentano i depositi di grassi G.D.

22. Disordini Tiroidei G.D.

23. Ipotiroidismo • L’ipotiroidismo è un disordine causato da molteplici fattori in cui la tiroide non secerne una quantità adeguata di ormoni tiroidei • Il più comune disordine tiroideo • Usualmente causato da un’insufficienza primaria tiroidea • Può essere anche causato da una riduzione della stimolazione della ghiandola dal TSH G.D.

24. Ipertiroidismo • L’ipertiroidismo si riferisce ad un aumento della sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei da parte della ghiandola tiroidea che causa un aumento del metabolismo nei tessuti periferici G.D.

25. Tipici livelli degli ormoni tiroidei nei disordini TSHT4T3 Ipotiroidismo alto basso basso Ipertiroidismo basso alto alto G.D.

26. Ipotiroidismo: Tipi • Ipotiroidismo primario • Insufficienza tiroidea • Ipotiroidismo centrale o secondario • Insufficiente secrezione di TSH Generalmente causato da lesioni sellari come tumori ipofisari o craniofaringioma Raramente congenito • Ipotiroidismo terziario • Da insufficiente stimolazione del TRH, lesioni del peduncolo ipofisario o dell’ipotalamo E’ meno comune dell’ipotiroidismo secondario • Bravernan LE, Utiger RE, eds. Werner & Ingbar's The Thyroid. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. • Persani L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:3631-3635. G.D.

27. Caratteristiche cliniche dell’ipotiroidismo Occhi gonfi Stanchezza Aumento della tiroide (Gozzo) Rallentamento del pensiero Raucedine/Abbassamento della voce Malumore/irritabilità Depressione Persistente secchezza o mal di gola Inabilità a concentrarsi Capelli fini/perdita di capelli Difficoltà a deglutire Perdita di peli Rallentamento della frequenza cardiaca Pelle secca e rugosa Irregolarità mestruale Aumento di peso Infertilità Intolleranza al freddo costipazione Aumento del colesterolo Debolezza muscolare/crampi Storia familiare di malattie tiroide e diabete G.D.

28. IPOTIROIDISMO • PRIMARIO • SECONDARIO • TERZIARIO • DIFETTI RECETTORIALI G.D.

29. PRINCIPALI CAUSE DI IPOTIROIDISMO • L’insufficiente o mancata formazione di ormoni tiroidei è dovuta a numerose cause: Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

30. IPOTIROIDISMO PRIMARIO • Infantile • Insufficiente apporto iodico con conseguente arresto dello sviluppo mentale (cretinismo) e di quello somatico (nanismo); gozzo. Alterazioni irreversibili • Giovanile • Manifestazioni cliniche intermedie; mixedema • Adulto • Sintomatologia manifesta solo dopo mesi o anni: ipotermia, bradicardia da sforzo, apatia, mixedema generalizzato G.D.

31. Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroide G.D.

32. Quadro clinico dell’ipotiroidismo congenito G.D.

33. DIFETTI CONGENITI E IPOTIROIDISMO Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

34. IPOTIROIDISMO SECONDARIO • Ridotta produzione di TSH da parte delle cellule tireotrope dell’adenoipofisi • Panipopituitarismo (necrosi ipofisaria post-partum o altre sindromi) • L’iniezione di TRH non fa aumentare il TSH G.D.

35. IPOTIROIDISMO TERZIARIO • Ipofunzione tiroidea indotta dalla ridotta produzione di TRH da parte dei nuclei ipotalamici • Alterazioni cerebrali compromettenti la regione ipotalamica G.D.

36. IPOTIROIDISMO DA ALTERAZIONE RECETTORIALE • Sindrome molto rara a carattere genetico G.D.

37. Insufficienza tiroidea subclinica G.D.

38. Definizione di insufficienza tiroidea lieve • Aumento delle concentrazioni di TSH (>4.0 IU/mL) • Normali livelli di T4 e T3 totali e liberi • Pochi o assenti segni di ipotiroidismo • Prevalenza: • popolazione generale 1-10% • oltre 60 anni: 20 %, nei quali , inoltre, la prevalenza del gozzo è doppia rispetto alla media della popolazione di riferimento G.D.

39. L’ipotiroidismo subclinico • Fattori di rischio: • Malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1 • Ipertiroidismo trattato • Storia di irradiazione della regione del collo • Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa, ecc. • Diagnosi differenziale: • Malattie sistemiche, nella fase di recupero • Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo • Insufficienza renale cronica • Insufficienza surrenalica primitiva • Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH • Mutazioni del TSHr G.D.

40. Diagnostica dell’ipotiroidismo G.D.

41. La tiroidite cronica autoimmune -1 G.D.

42. Patogenesitiroidite autoimmune G.D.

43. LA TIROIDITE AUTOIMMUNE 3 G.D.

44. La tiroidite cronica autoimmune-4 Tipi di presentazione clinica: - eutiroidismo/ipotiroidismo - Gozzo (semplice o multinodulare)/atrofia tiroidea (raramente oftalmopatia) - Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (vitiligine, DMT1, m. di Addison, ipoparatiroidismo, insufficienza ovarica precoce,...) NB: la prevalenza della TCA è del 70 % nei pz con MEN 2, del 50% nella POEMS (polineutrpatia + organomegalia + M proteine + alterazioni cutanee) , del 50% nel Turner, del 20% nell’Addison e del 20 % nel Down. Diagnostica: - Laboratorio: test di funzione tiroidea, test di autoimmunità (anche per valutare associazione con altre pat. Autoimmuni) - Ecografia tiroidea G.D.

45. ANNOTAZIONI • Nella maggior parte dei pazienti l’ipotiroidismo è permanente • Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo • Un’ appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell’ipotiroidismo G.D.

46. Disordini caratterizzati da ipertiroidismo G.D.

47. IPERTIROIDISMO • Aumentata sintesi degli ormoni tiroidei • Sintesi eutipica • Tireotossicosi • Sintesi eterotipica G.D.

48. DEFINIZIONE TIREOTOSSICOSI • Quadro clinico caratterizzato da aumentata esposizione degli organi bersaglio all’azione degli ormoni tiroidei (effetto tossico) • Essa può essere indipendente da un’aumentata secrezione ormonale della tiroide IPERTIROIDISMO • Condizione caratterizzata da un aumento dell’attività secretoria della tiroide di iodotironine associato o no a tireotossicosi (espressione dell’azione tossica delle iodotironine a livello tissutale) • Le concentrazioni circolanti delle iodotironine possono essere aumentate o normali G.D.

49. Epidemiologia delle patologie da iperfunzione tiroidea Ipertiroidismo conclamato: 0.1-0.2 % della popolazione generale Il 60-80% dei pz ipertiroidei ha il Morbo di Basedow Incidenza/anno (donne): 0.5/1000 Picco di età: 40-60 anni Ipertiroidismo subclinico: 3-4 % della popolazione generale Rapporto F/M = 10/1 G.D.

50. Il paziente ipertiroideo e/o tireotossico:presentazione abituale Segni e/o sintomi • / TSH • /N/ FreeT4/T3 G.D.