Physiopathologie de la pancréatite chronique

1. Physiopathologie de la pancréatite chronique Journées DES Mars 2012

2. Plan Physiologie du pancréas exocrine Sécrétion enzymatique Sécrétion hydro-bicarbonatée Physiopathologie Pancréatite chronique calcifiante Alcoolique Génétique Hyperparathyroidie PC obstructive PC tropicale

3. Introduction Îlots de Langerhans estomac PANCREAS ENDOCRINE : insuline + glucagon PANCREAS EXOCRINE : sécrétion enzymatique + hydro éléctrolytique acinus Lumière duodénale

4. Physiologie du pancréas exocrine Cellule ductulaire : sécrétion hydrobicarbonatée Canal pancréatique principal HCO3- H2O HCO3- H2O Pro-enzymes Canal ductulaire Sphincter d’oddi Cellule acineuse : sécrétion enzymatique Lumière intestinale duodénale (activation enzymatique)

5. 1. Sécrétion enzymatiqueSécrétion des proenzymes lithostatine NaCl proenzymes Ca2+ CaCO3 REGULATION Pôle apical • Mécanisme d’inactivation cellulaire : • pH élevé • Faible concentration en Ca 2+ • Inhibiteurs de protéases (ex SPINK 1) Grains de zymogène Noyau Cellule acineuse REG Pôle basolatéral + R CCK R muscarinique Nerf vague CCK + SECRETION

6. 1. Sécrétion enzymatiqueTransport et activation des proenzymes estomac pH < 4,5 pancréas pH = 8 Cellules épithéliales entéropeptidase pH = 6,5 + - Trypsinogène Chymotrypsinogène Procarboxypeptidase Trypsine Chymotrypsine Carboxypeptidase Intestin grêle Physiologie humaine, Sherwood 2e édition Ed De Boeck

7. 2. Sécrétion hydro bicarbonatée CO2 lumière Milieu intérieur Cl- K+ CO2 + 0H2 Ca2+ Anhydrase carbonique H+ HCO3- C03H2 Na+ H+ H+ HCO3- Cl- K+ Na+ Cl- Gs AMPc AMPc CFTR Sécrétine Cellule ductulaire Modifié d’après C. ROZE, physiologie du pancréas exocrine 1998

8. 2. Sécrétion hydro bicarbonatée Concentration ionique (mmol/L) 40 80  120 160 Na HCO3 Cl K 4 8 12 16 20 Débit de sécrétion pancréatique (µl/g/min) Na+ HCO3- Neutralisation HCl gastrique sens du flux HCl Lumière duodénale SECRETINE Physiologie humaine, Hervé Guénard, Editions Pradel

9. Contrôle hormonal de la sécrétion exocrine Lipides et protéines dans la lumière du duodénum Acide dans la lumière du duodénum ↑ libération de sécrétine par cellules endocrines de la muqueuse duodénale ↑ libération de CCK par cellules endocrines de la muqueuse duodénale neutralisation digestion Cellules des canaux pancréatiques Cellules des canaux pancréatiques ↑ sécrétion d’une solution aqueuse de HCO3- dans la lumière duodénale ↑ sécrétion d’enzymes pancréatiques digestifs dans la lumière duodénale

10. Physiopathologie

11. Physiopathologie 2 types de pancréatite chronique Inflammatoire = PC calcifiante PC Obstructive - Sténose - Inflammation - Tumeur papillaire ou pancréas - Trauma - Alcoolique - Idiopathique - Héréditaire - Autres : auto-immune, tropicale, hyperparathyroïdie PC de la mucoviscidose Lésions histologiques de répartition irrégulière, lésions inflammatoires, nécrose et fibrose, lésions canalaires, lésions épithéliales ductales, calcifications Dilatation harmonieuse des canaux Fibrose uniforme Rarement calcifications Pas atteinte épithélium ductal

12. Pancréatite chronique calcifiante1. Pancréatite alcoolique ↑ gastrine ↓ pH et flux Obstruction, Lésions épithéliales ductales Inflammation périductale Précipité protéique + Cristaux de CaCO3 ↓ activité lithostatine ↑TGF Beta Cellule acineuse Pôle apical Proenzymes : activation précoce FIBROSE ↑synthèse ARNm enzymes Noyau 2. TOXICITE INDIRECTE nécrose 1. TOXICITE DIRECTE REG CK Stress oxydatif, RL Pôle basolatéral R CCK Ach Activation cellules étoilées Alain Vonlaufen, Role of Alcohol Metabolism in Chronic Pancreatitis, NIAAA (2007) ALCOOL

13. activée quiescente Pancréatite chronique calcifiante1. Pancréatite alcoolique Cellule étoilée pancréatique Lésions pancréatiques / inflammation Initiation de l’activation des cellules étoilées Lésions / inflammation soutenues / répétées ? Poursuite de l’activation OUI NON Apoptose? Retour à la quiescence FIBROSE PANCREATIQUE M. Bishr Omary, The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases J Clin Invest. 2007

14. Cellule étoilée pancréatique Pancréatite chronique calcifiante1. Pancréatite alcoolique Production cytokines Auto entretien de l’activation Production éléments matrice extracellulaire Production chémokines Recrutement cellules inflammatoires Expression molécules d’adhésion Adhésion cellules inflammatoires recrutéés Phagocytose (« macrophage-like ») Production VEGF Expression protéines α-SMA contractilité Rôle dans la fonction immune pancréatique Rôle dans la cancérogénèse M. Bishr Omary, The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases J Clin Invest. 2007

15. Pancréatite chronique calcifiante2. pancréatite chronique génétique Mutation PRSS1 Mutation SPINK1 Mutation CFTR

16. Pancréatite chronique calcifiante2. pancréatite chronique génétique • B. SPINK1 / PSTI (Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor) • Inhibition trypsinogène en bloquant son site actif • Mutation la + fréquente : N34S (asparagine  sérine) • A. Mutation PRSS1 : Gène du trypsinogène cationique • Transmission AD, pénétrance 80% • 2 types de mutation les plus fréquentes (R122H / N29l) Trypsinogène (inactif) - autorégulation PSTI - Trypsine (active) Mutation PRSS1 Mutation SPINK1 Risque de pancréatite x 20 si mutation N34S x 900 si double mutation CFTR et N34S Cascade enzymatique Autodigestion Pancréatite Pr Philippe RUSZNIEWSKI Fédération Médico-Chirurgicale d’HGE Hôpital Beaujon, Clichy

17. CO2 lumière Précipités protéiques et calculs Obstruction canalaire Milieu intérieur Cl- K+ CO2 + 0H2 Ca2+ H+ HCO3- C03H2 Na+ H+ H+ HCO3- Cl- K+ Na+ Cl- Gs AMPc AMPc CFTR ↓ pH ↑ viscosité Sécrétine Pancréatite chronique calcifiante2. pancréatite chronique génétique • C. Mutation CFTR > 900 mutations

18. Pancréatite chronique calcifiante3. Hyperparathyroïdie Cellules acineuses ↑ enzymes Cellules ductulaires Ca2+ précipitation

19. Pancréatite chronique obstructive Infiltrats inflammatoires Atrophie parenchyme acineux FIBROSE intralobulaire et périlobulaire ↓flux ↓pH STENOSE ↑ pression canalaire d’amont Précipités protéiques

20. Pancréatite chronique tropicale Inducteurs enzymatiques (alcool, tabac..) Cyt p450 Stress oxydatif Radicaux libres élimination - malnutrition Alimentation (racine de manioc) - ! Acide cyanhydrique ! Mutation SPINK 1 détoxification Glucosides cyanogènes thiocyanates

21. Physiopathologie Modèle multifactoriel

22. Conclusion Modèle multifactoriel (gènes / environnement) Progrès en recherche génétique : Mutation SPINK1, PRSS1 et CFTR Rôle de la cellule étoilée pancréatique de découverte récente => avenir pour la thérapeutique ?