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Mecanismos de Expulsión de los Parásitos Intestinales

Mecanismos de Expulsión de los Parásitos Intestinales. Trichinella spiralis - Ciclo.

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Mecanismos de Expulsión de los Parásitos Intestinales

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Presentation Transcript

  1. Mecanismos de Expulsión de los Parásitos Intestinales

  2. Trichinellaspiralis- Ciclo El huesped ingiere L1 enquistada en los músculos del HI. Las larvas se desarrollan en adultos en el intestino delgado. Los adultos copulan y la hembra penetra la mucosa y pone pre-larvas en los vasos linfáticos. Estas entran en las fibras musculares y las transforman en células nodrizas. La pre-larva necesita 3 semans para transformarse en L1 por tanto el HD es también el HI.

  3. Trichinella spiralis -Intestino

  4. Trichinella spiralis- Músculo

  5. Nippostrongylus brasiliensis- Ciclo • Los gusanos adultos viven en el intestino del huésped y ponen huevos que salen con las heces. En el exterior, eclosionan y la larva L1 continúa el desarrollo hasta L3 que es infectante. L3 se traslada y llega a penetrar la piel del hospedero roedor, migrando luego a corazon y pulmones. Llega al espacio aéreo y es ingerida alcanzando el tracto GI donde se adhieren a la pared del intestinodelgado transformándose en gusanos adultos. • .

  6. Nippostrongylus brasiliensis- Adulto

  7. Trichuris sp - Ciclo

  8. Heligmosomoides polygyrus- Ciclo • Los adultos viven en el intestino de roedores, enrollados en las vellosidades intestinales. Las hembras ponen huevos que salen con las heces. Estos eclosionan en pocos días y la L1 muda hasta L3 en una semana. Cuando es ingerida L3 penetra la mucosa intestinal y muda a L4, lo que genera inflamación y un nódulo en su sitio de penetración. Se transforma rápidamente en adulto y pasa nuevamente a la luz intestinal. Los adultos jóvenes migran a su sitio preferido, el intestino delgado cercano al píloro. Las hembras comienzan la puesta de huevos 2 semanas post infección y lo pueden hacer durante varios meses.

  9. Heligmosomoides polygyrus- Ciclo

  10. T. muris

  11. Diferencias en los modelos estudiados Especificidad de huésped • Baja en Trichinella spiralis • Alta en Heligmosomoides polygyrus Migración intrahospedero • Parte del ciclo invasiva – N. Brasiliensis • Hábitat sólo intestinal – T. Muris Relación con la pared intestinal • Lumen – Ascaris suum, H. Polygyrus • Parietal – T.spiralis Localización • Intestino delgado – N. Brasiliensis, H. Polygyrus • Intestino grueso – T. Muris • Tiempo de infeccion • Infección crónica – T. Spiralis, Ascaris sp. • Expulsión aguda – N. brasiliensis

  12. Mecanismos de Activación de los Linfocitos T CD4+ • TH1- IL-12 actúa a través de Stat4. Stat: signal transducers and activators of transcription. • TH2- IL-4 e IL-13 actúan por su unión con IL-4Rα que señaliza a través de Stat6.

  13. Mecanismos inmunes protectivos en infecciones por helmíntos Antony et. al.Nature Review Immunology: (2007): 7: 975

  14. Figure 6-23

  15. Figure 12-6 part 3 of 3

  16. Figure 12-6 part 1 of 3

  17. Figure 12-6 part 2 of 3

  18. Expulsión de N. brasiliensisdepende de una repuesta Th2.

  19. La expulsión de los nematodes GI está asociada a la respuesta TH2 • T. muris: cepas sensibles generan respuesta TH1 y las resistentes una TH2 • Administración de IFN o anti-IL4 en cepas resistentes las vuelve susceptibles

  20. Ratones KO IL-4Rα / Stat6 • En T. spiralis y N. brasiliensis confirma que la expusión depende de la acción de IL-4/IL-13 sobre el IL-4Rα y la activación subsecuente de Stat6. • En Nb los requerimientos de Stat6 en la expulsión no dependen de la respuesta TH2 ya que hay IgG1, eosinofilia y mastocitosis • En T.spiralis es dependiente de Stat6

  21. ¿Porqué las respuestas TH2 son Stat6-dependientes en T.spiralis y Stat6-independientes en N.brasiliensis?

  22. Dependencia de Stat6 • N. brasiliensis genera una respuesta TH2 pura mientras que T. spiralis produce una respuesta mixta con IFN • La señalización a por medio de Stat6 pordría requerirse durante la generación de la respuesta primaria TH2 en presencia de IL-12 e IFN

  23. Stat6N. brasiliensis vs T. spiralis • A nichos diferentes respuestas diferentes • N. brasiliensis y H. polygyrus son exclusivamente extracelulares y generan respuesta TH2 pura • T. spiralis habita dentro de los enterocitos y algunas células caliciformes y genera una respuesta mixta quizás desencadenando la producción de IFN

  24. Otras Células IL-4Rα • Evidencia de que células con origen fuera de la médula Osea (no linfocitos ni mastocitos) que expresan IL-4Rα, son necesarias en la expulsión de N. brasiliensis. • Se puede concluir que las células T se requieren para generar las citoquinas (IL-4 e IL-13) que actúa sobre células no inmunes que producen la expulsión

  25. IL-25 expulsa gusanos • Dos papers publicados en J. Exp. Med. Fallon, et al (2006) . Owyang, et al. (2006), demostraron que IL-25 es un regulador importante de las respuesta Th2 a nivel intestinal y por lo tanto cumplen un rol fundamental en los mecanismos de expulsión de parásitos. Honey K., (2006) Nature Review Immunology: Vol. 6: 431

  26. Mecanismos Efectores • Mastocitos • Células caliciformes – mucus • Eosinófilos • Anticuerpos • Efectos fisiológicos • Inflamación intestinal

  27. Mastocitos- Evidencias sobre el rol en la expulsión de los nematodes GI • Participación crucial en Strongyloides venezuelensis y T. spiralis • Poco importantes en N. brasiliensis y T. muris • Estudios en ratones W/Wv deficientes en mastocitos o por anti-IL3 o IL-4 que bloquean mastocitosis- fallan de prevenir la expulsion de N.brasiliensis

  28. Accelerated Intestinal Epithelial Cell Turnover: A New Mechanism of Parasite Expulsion Grencis et. al. SCIENCE VOL 308 3 JUNE 2005

  29. Mastocitos • Pueden jugar un papel como la fuente inicial de inducción de una respuesta TH2 • Son una fuente de moléculas vasoactivas, proinflamatorias y un número de citoquinas como IL-4 y TNF creando un microambiente inhóspito.

  30. Eosinófilos • Rol discutible • Eosinofilia tesidual y periférica es característica • El uso de ratones IL-5 KO o bloqueo de IL-5 con Ac no previene la expulsión de los helmintos GI • Los ratones transgénicos IL-5- tienen eosinofiia del 30% no tienen capacidad aumentada de expulsión de T. spiralis

  31. Células Caliciformes- Mucus • Aumento de células caliciformes y cambios cualitativos en el mucus durante la infección de varios parásitos GI • Se ha propuesto que las mucinas pueden envolver al parásito y/o interrumpir la adhesión • La hiperplasia de células caliciformes es un fenómeno CD4+ TH2 IL-4 independiente

  32. Células Caliciformes- Mucus N. brasiliensis • Los ratones IL-13 KO a diferencia de los IL-4 KO y los no suprimidos, no pueden eliminar la infección en forma eficiente si bien generan una respuesta TH2. • Los IL-13 KO no producen hiperplasia de células caliciformes • Conclusión: IL-13 induce la hiperplasia y el mucus facilita la expulsión de N.b

  33. Células caliciformes asociadas a expulsión Mucosal Immunology: Artis and Grencis (2008).

  34. Anticuerpos • Rol dudoso • Alta producción de IgG1 e IgE • Gran proporcion de anticuerpos no específicos en T. spiralis y H.polygyrus, sería consecuencia de fuerte respuesta TH2 • En contra: Transferencia de CD4+ a los ratones SCID (sin T ni B) induce la expulsión de T. muris. • Stat6 KO no pueden expulsar Nippostrongylus brasiliensis a pesar de la gran producción de Anticuerpos • Serían importantes en la respuesta secundaria

  35. Efectos Fisiológicos • El efecto de las diversas citoquinas y células efectoras en el intestino lleva a la generación de un microambiente hostil con aumento de mucus y actividad contráctil propulsora intestinal • IL-4 e IL-13 inducen hipercontractilidad de las células musculares via Stat6 en ratones infectados por T. spiralis.

  36. Il-4 y IL-13 promueven la expulsión de N. brasiliensis por aumento de la contractibilidad muscular STAT-6 dependiente The Journal of Immunology, 2003, 171: 948–954.

  37. Accelerated Intestinal EpithelialCell Turnover: A New Mechanismof Parasite Expulsion • The functional integrity of the intestinal epithelial barrier forms a major defense against invading pathogens, including gastrointestinal-dwelling nematodes which are ubiquitous in their distribution worldwide. Here, we show that an increase in the rate of epithelial cell turnover in the large intestinal acts like an ‘‘epithelial escalator’’ to expel Trichuris and that the rate of epithelial cell movement is under immune control by the cytokine interleukin-13 and the chemokine CXCL10. This host protective mechanism against intestinal pathogens has implications for our wider understanding of the multifunctional role played by intestinal epithelium in mucosal defense. Grencis et. al. SCIENCE VOL 308 3 JUNE 2005

  38. Accelerated Intestinal Epithelial Cell Turnover: A New Mechanism of Parasite Expulsion Grencis et. al. SCIENCE VOL 308 3 JUNE 2005

  39. Citoquinas de las linfocitos T controlan la proliferación de células epiteliales Mucosal Immunology: Artis and Grencis (2008).

  40. Células epiteliales regulan la respuesta inmune.

  41. Mecanismos inmunes protectivos en infecciones por helmíntos Antony et. al.Nature Review Immunology: (2007): 7: 975

  42. Citoquinas controlan los mecanismos efectores de las células epiteliales Mucosal Immunology: Artis and Grencis (2008).

  43. Mecanismos inmunes protectivos en infecciones por helmíntos Antony et. al.Nature Review Immunology: (2007): 7: 975

  44. STAT-6 es imprescindible para la expulsión del cestodeHyminolepis diminuta del intestino de ratones infectados. Hiperplasia de células caliciformes es imprescindible para la expulsión de H. diminuta en ratones J. Parasitol., 89(1), 2003, pp. 188–189

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