¿COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS? EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

1. ¿COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS? EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA Dr. Iñaki Lekuona Cardiología-HGU Osakidetza

2. SUMARIO 1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol 2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos 3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera 4.-Opciones de tratamiento 5.-El tratamiento combinado: fundamento teórico 6.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer

3. Estructura básica de una lipoproteína Fosfolípido (fosfatidiletanolamina,fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina) Apolipoproteína Colesterol libre Éster de colesterol Triglicérido 3 Meisenberg G, Simmons WH. In: Principles of Medical Biochemistry. St. Louis, MO: Mosby; 1998:399–420

4. B 100 C TG APOLIPOPROTEÍNAS • Principal contenido proteico de lipoproteínas • Funciones: • Facilitan el transporte lipídico • Regulan el metabolismo de lipoproteínas • •lecitin colesterol acyltransferasa (LCAT) • •lipoprotein lipasa (LPL) • •hepatic triglyceride lipase (HTGL) • Vectorizan lipoproteínas y su unión a receptores específicos de la superficie celular

5. LIPOPARTÍCULAS

6. LDL-colesterol Colesterol Fosfolípido Ésteres de colesterol Apolipoproteína B100 Cada partícula de LDL contiene 1.500 moléculas de ésteres de colesterol en un core lipídico. El core está rodeado por una capa que contiene 500 moléculas de colesterol, 800 moléculas de fosfolípido y una molécula de apolipoproteína B100

7. METABOLISMO DEL COLESTEROL Depósitos de colesterol (micelas) Intestino Hígado Tejidos periféricos 67% Col.biliar 33%Col. de dieta Acetil-CoA Ácidos biliares Col. Col. libre Apo B100 hepática Depósitos de colesterol LDLR NPC1L1 Receptores de restos VLDL lDL CMR LDL Esterolesfecales CM Sangre Apo B48 intestinal Ateroma 7

8. El colesterol y los triglicéridos absorbidos se empaquetan en quilomicrones y se secretan hacia la linfa ABCG5/8 Linfa Luz intestinal Enterocito (yeyuno) NPC1L1 ACAT Éster de colesterol Colesterol Colesterol libre MTP Triglicérido Quilomicrón Apo B48 Lipasa 2 ácidos grasos DGAT + Triglicérido Monoglicérido ACAT=acil-Co-A:colesterol-aciltransferasa; DGAT=diacilglicerol-aciltransferasa; MPT=proteína microsomal para la transferencia de triglicéridos. 8

11. ¿Por qué LDL-c <70 mg/dl ?

13. LAS ESTATINAS SON LOS FÁRMACOS DE ELECCIÓN

14. Los objetivos de c-LDL <70 mg/dl pueden necesitar un tratamiento más intensivo En los pacientes de alto riesgo que precisen reducciones del c-LDL <70 mg/dl que las que puedelograr una dosis alta de estatina, las opciones posibles son Aumentar la dosis de estatina, cambiar a una estatina de mayor potencia Administrar al mismo tiempo otro hipolipemiante, como ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares o niacina

22. NIACINA

23. NIACINA

24. RESINAS

26. Fundamento Teórico para la Terapia de Coadministración Inhibición absorción colesterol Inhibición síntesis colesterol Inhibición síntesis + Inhibición absorción 300 250 200 Cambio % (teórico) 150 100 50 0 Absorción intestinal colesterol Receptor LDL C-LDL Síntesis colesterol

27. AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL CON ESTATINAS Miettinen et al J Lab Clin Med 2003

29. Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos C-LDL TG* Colesterol Total C-HDL Placebo Ezetimiba 5 2.7 1.9 0.5 0 –1.9 –5.2 –5 –7.9 Mean % change from baseline at 2 weeks –10 –15.1** –15 –20.4** –20 –25 Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948

30. QUÉ DEBE DEMOSTRAR LA ASOCIACIÓN • demostración mecanística • hace el efecto que se espera según su mecanismo de acción ? • sumación o sinergia • reducir el LDLc • otros efectos: HDLc, TG, ApoLp, • efecto sobre el riesgo • reduce el riesgo cardiovascular • no incrementa otros riesgos • hepáticos, musculares • carcinogénesis

31. ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • IN-CROSS • n=618, t=6 semanas • P1 dislipemia – elevado riesgo, no controlados • rosu10 vssimva20+eze10 • On... • []% LDLc • % ptes <100mg/dL o <70mg/dL • []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apoB, PCR • reacciones adversas The IN-CROSS Study. Int J Clin Pract 2009;63(4):547–559

32. ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • IN-CROSS • Objetivo...desplazamiento de curva de eficacia de simvastatina al asociarla con ezetimiba

33. ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p=NS p=NS IN-CROSS Apo B PCRus COL LDL-c HDL-c TG

34. ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA IN-CROSS

35. ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS • n=182(618), t=6 semanas • DM2, P1, dislipemia – elevado riesgo, no controlados • rosuvastatina10 vssimva20+eze10 • On... • []% LDLc • % ptes <100mg/dL o <70mg/dL • []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apoB, PCR • reacciones adversas

36. ESTATINA POTENTE vs ESTATINA +EZETIMIBA LDLc HDLc TG IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS

37. ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • VYTELD • n=1289, t=12 semanas • dislipémicos, P1 o P2, >65 años • atorva10/20vssimva20+eze10 • atorva40vssimva40+eze10 • On... • eficacia (objetivo mecanístico) • seguridad (ef2) Foody J. Am J Cardiol 2010;106:1255–1263

38. ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

39. SEGURIDAD DE LA ASOCIACIÓN la asociación es segura

40. EFECTO DE EZETIMIBA, SIMVASTATINA y LA COMBINACIÓN SOBRE LAS LIPOPARTÍCULAS ATEROGÉNICAS Farnier M et al Atherosclerosis 2013;229:415-422

41. ESTATINA vs ESTATINA+EZETIMIBAcomportamiento a largo plazo

42. ESTATINA+EZETIMIBA • La asociación es eficaz • reduce las concentraciones de LDL-c adecuadamente • hay datos que sugieren que en grupos de alto riesgo reduce la incidencia de enfermedad cardiovascular • La asociación es segura • los datos de efectos secundarios no son distintos de sus componentes por separado • no se demuestra mayor incidencia de cáncer u otra enfermedad intercurrente o cocausal

43. EZETIMIBA ENSAYOS CLÍNICOS SEAS EAo ENHANCE IMT Kastelein et al NEJM 2008 Rossebo et al NEJM 2008 SHARP ERC Baigent et al Lancet 2011

44. EZETIMIBA UN FÁRMACO CONTROVERTIDO Green et al Renal Care 2012;38:138-46

45. IMPROVE-IT

46. CIFRA DE EVENTOS IMPROVE-IT

47. PROVE-IT LDL 66 VS 52 ? Cannon CP eta al NEJM 2004

48. Ezetimiba efecto protector similar a estatinas en eventos CV

49. HPS2 THRIVE Masana L. et al Atherosclerosis 229 (2013) 449e450

50. Ezetimiba añadido a dosis óptimas de estatinas incrementa de forma sustancial el % de pacientes en objetivos