Nuevas Terapias y Nuevo Enfoque Radiológico en Tumores Localmente Avanzados de Cabeza y Cuello

1. Nuevas Terapias y Nuevo Enfoque Radiológico en Tumores Localmente Avanzados de Cabeza y Cuello P Martín*, JM Millán*, R Hitt**, F Ballenilla*, S Jiménez*, A Delgado* (*) Servicio de Radiodiagnóstico (**) Servicio de Oncología Médica

2. CONTENIDOS • Objetivo docente • Revisión del tema • Introducción • Conceptos básicos • Biología tumoral • Terapias moleculares • Tratamiento • Protocolos actuales • Áreas de investigación • Técnicas de imagen • La imagen clásica • Nuevos caminos para el diagnóstico • Parámetros emergentes para el radiólogo • Imagen morfológica versus molecular • El reto de predecir el pronóstico y la respuesta al tratamiento • Conclusiones

3. OBJETIVO DOCENTE • Describir las estrategias terapéuticas actuales en el tratamiento de tumores localmente avanzados de cabeza y cuello • Conocer los mecanismos moleculares de estas nuevas terapias • Exponer las técnicas de imagen emergentes y discutir los nuevos enfoques radiológicos en la evaluación y predicción de la respuesta al tratamiento

4. REVISIÓN DEL TEMA • Carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC): 6% del total de casos de cáncer • ESTADIOS TEMPRANOS (I/II): cirugía o radioterapia (RT) • Curación cercana al 80% • La mayoría de los pacientes se presenta con enfermedad localmente avanzada (ESTADIOS III/IV): • Posibilidad de curación de 20-40% dependiendo de la resecabilidad • 20-30% de los pacientes con CECC presentan metástasis linfáticas cervicales en el momento del diagnóstico

5. REVISIÓN DEL TEMA A PESAR DEL MANEJO AGRESIVO EN CECC III/IV ALTAS TASAS DE RECURRENCIA LOCORREGIONAL NUEVAS TÉCNICAS DE IMAGEN Selección de Pacientes Valoración de respuesta y pronóstico INVESTIGACIÓN ACTIVA EN BIOLOGÍA MOLECULAR NUEVOS ESQUEMAS TERAPEÚTICOS AUMENTO DE LA EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS

6. REVISIÓN DEL TEMA • Los tumores localmente avanzados de cabeza y cuello son tratados en la actualidad con esquemas de quimioterapia basados en la combinación de múltiples agentes, con un papel cada vez más importante de las nuevas terapias como los anticuerpos monoclonales y las pequeñas moléculas • Dichos agentes inducen cambios angiogénicos y bioquímicos intracelulares que tienen implicación en la evaluación radiológica de estos tumores

7. Revisión del tema CONCEPTOS BÁSICOS:APROXIMACIÓN A LA BIOLOGÍA TUMORAL • Los CECC se desarrollan tras la acumulación de varios eventos genéticos independientes • Ésto lleva a una disrupción de los mecanismos normales que regulan: • proliferación celular • diferenciación celular • apoptosis Tumorogénesis: 6 pasos(Hahn and colleagues): • Adquisición de señales autónomas de proliferación • Inhibición de señales inhibitorias de crecimiento • Evasión de muerte celular programada (apoptosis) • Inmortalización • Adquisición de aporte sanguíneo (angiogénesis) • Adquisición de la habilidad de invasión de tejidos

8. Revisión del tema CONCEPTOS BÁSICOS:APROXIMACIÓN A LA BIOLOGÍA TUMORAL Tumorogénesis de CCEC y moléculas implicadas • Adquisición de señales autónomas de proliferación • EGF (Factor de Crecimiento Epidérmico) • EGF-R, TGF-alfa • Inhibición de señales inhibitorias de crecimiento • Gen supresor de tumores p53 • Familia INK4 (p16) • Ciclina D1 (quinasa ciclina-dependientes) • Evasión de muerte celular programada • Familia Bcl-2 • Factor NF-kB • Inmortalización • Telomerasa • Adquisición de aporte sanguíneo (angiogénesis) • VEGF (Factor de crecimiento del endotelio vascular) • EGF • Adquisición de la habilidad de invasión de tejidos • Proteasas

9. Revisión del tema CONCEPTOS BÁSICOS:TERAPIAS MOLECULARES • Debido al desarrollo de las técnicas de biología molecular y el conocimiento profundo de las diferentes vías que regulan la enfermedad, las terapias moleculares para pacientes con CECC están adquiriendo cada vez más importancia • Hasta el momento, únicamente la vía del EGF ha demostrado ser la principal red en CECC con implicaciones clínicas en el desarrollo de terapias moleculares

10. Revisión del tema CONCEPTOS BÁSICOS:TERAPIAS MOLECULARES Alta expresión generalmente asociado con: Expresión de EGFR • Próstata 40-80% • Cabeza y Cuello90-100% • Pulmón 40-80% • Gástrico 33-74% • Mama 14-91% • Colorrectal 75-89% • Páncreas 30-95% • Ovario 35-77% • Vejiga 31-72% • Gliomas 40-63% • Invasión • Metástasis • Enfermedad avanzada • Resistencia a la quimioterapia • Peor evolución

11. EGFR es un receptor transmembrana tirosín-quinasa que pertenece la familia de los receptores HER: EGRF o Her1, erbB2/Her2-neu, erbB4/Her Tienen un importante papel en la transducción de la señal que es crítica para los principales procesos metabólicos y fisiología celular: angiogénesis progresión tumoral resistencia a diferentes tratamientos Revisión del tema CONCEPTOS BÁSICOS:TERAPIAS MOLECULARES

12. Revisión del tema TERAPIAS MOLECULARES CONCEPTOS BÁSICOS:TERAPIAS MOLECULARES Modulación de EGFR Bloqueando el ligando extracelular Dominio Extracelular ANTICUERPOS MONOCLONALES Cetuximab, Panitumumab PEQUEÑAS MOLÉCULAS Gefitinib, Erlotinib Dominio citoplasmático Inhibiendo la actividad tirosín-quinasa del receptor intracelular

13. CONTENIDOS • Objetivo docente • Revisión del tema • Introducción • Conceptos básicos • Biología tumoral • Terapias moleculares • Tratamiento • Protocolos actuales • Áreas de investigación • Técnicas de imagen • La imagen clásica • Nuevos caminos para el diagnóstico • Parámetros emergentes para el radiólogo • Imagen morfológica versus molecular • El reto de predecir el pronóstico y la respuesta al tratamiento • Conclusiones • Objetivo docente • Revisión del tema • Introducción • Conceptos básicos • Biología tumoral • Terapias moleculares • Tratamiento • Protocolos actuales • Áreas de investigación • Imaging techniques • Classical imaging • New ways for diagnosis • Emerging parameters for the radiologist • Morphologic versus molecular imaging • Challenging response and prognosis prediction • Conclusiones

14. Revisión del tema QUIMIOTERAPIA ESTÁNDAR Cisplatino/5 fluorouracilo + taxano INTEGRACIÓN DE TERAPIAS MOLECULARES TRATAMIENTO:PROTOCOLOS ACTUALES • Estadios tempranos (I y II): Cirugía o Radioterapia Supervivencia a 5 años: 60-90% • Estadios avanzados (III/IV): “Protocolos de Preservación de Órganos”. Modalidad de tratamiento combinado: Quimioterapia (QT), Radioterapia (RT) Supervivencia a 5 años: < 35% Potencian los efectos de la QT y RT

15. Revisión del tema TRATAMIENTO:ÁREAS DE INVESTIGACIÓN Una de las áreas de investigación activa más importante es la búsqueda de mutaciones del EGFR y el camino óptimo para integrar las terapias dirigidas al EGFR en los protocolos de tratamiento estándar. Mientras tanto continúan explorandose otras dianas sobre las que actuar.

16. CONTENIDOS • Objetivo docente • Revisión del tema • Introducción • Conceptos básicos • Biología tumoral • Terapias moleculares • Tratamiento • Protocolos actuales • Áreas de investigación • Técnicas de imagen • La imagen clásica • Nuevos caminos para el diagnóstico • Parámetros emergentes para el radiólogo • Imagen morfológica versus molecular • El reto de predecir el pronóstico y la respuesta al tratamiento • Conclusiones

17. TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA (TC)/ RESONANCIA MAGNÉTICA (RM) Estadificación TNM Afectación linfática Anatomía y relaciones del tumor Extensión tumoral y lugar de origen Enfermedad residual/recurrente FACTORES PRONÓSTICOS TNM Tamaño, volumen, afectación cartilaginosa… Revisión del tema TÉCNICAS DE IMAGEN:LA IMAGEN CLÁSICA Técnicas de imagen morfológicas

18. a b Figura 1 • Fig 1 • Examen pre-tratamiento. TC con contraste intravenoso que muestra masa hipofaríngea izquierda (flecha), con captación heterogénea de contraste y que se extiende al espacio supraglótico. No se observan adenopatías. • TC con contraste intravenoso tras tratamiento completo con cetuximab. Se demuestra una resolución completa del tumor. El estudio pone de manifiesto una asimetría en la pared lateral izquierda de la hipofaringe por edema residual (flecha).

19. a b Figura 2 • Fig 2 • TC con contraste intravenoso pre-tratamiento. Se observa una masa submandibular derecha (flecha) afectando a la rama horizontal derecha de la mandíbula. Se trataba de una recidiva en un paciente previamente intervenido. • TC con contraste intravenoso post-tratamiento (cetuximab). Se evidencia una marcada reducción de volumen de la masa. Además ha aparecido una zona de ulceración en el interior del tumor residual (cabeza de flecha).

20. a b Figura 3 • Fig 3 • TC con contraste intravenoso pre-tratamiento. Se visualiza una masa que afecta a la cuerda vocal falsa izquierda con extensión al espacio paralaríngeo (flecha). Se identifica afectación cartilaginosa (erosión del tiroides y esclerosis del cricoides) (cabezas de flecha) que está relacionada con escasa probabilidad de respuesta al tratamiento. • TC con contraste intravenoso post-tratamiento (cetuximab). Los hallazgos son similares al TC pre-tratamiento, lo que indica ausencia de respuesta.

21. Revisión del tema TÉCNICAS DE IMAGEN:NUEVOS CAMINOS PARA EL DIAGNÓSTICO ¿Por qué el sistema TNM no es suficiente? • El sistema de estadificación TNM se basa en hallazgos clínicos y hallazgos morfológicos de imagen y frecuentemente falla en la determicación de la extensión linfática • Empleando el sistema TNM para estimar el pronóstico se asume que los tumores más pequeños y localizados responden mejor al tratamiento • Por lo tanto, el sistema TNM no puede medir el potencial de agresividad del tumor a nivel celular; su valor como marcador pronóstico está limitado

22. a b Figura 4 • Fig 4. Paciente con carcinoma de nasofaringe, sin evidencia de enfermedad local. Estudio de control. • TC con contraste intravenoso pre-tratamiento. En el triángulo cervical posterior izquierdo, se observa una adenopatía de 15mm con necrosis central y anillo periférico grueso de realce, en relación con metástasis linfática (flecha). • TC con contraste intravenoso post-tratamiento (cetuximab). Se demuestra una reducción de tamaño de la adenopatía de aproximadamente el 66%. Presenta realce homogéneo y ausencia de zonas de necrosis. La excisión quirúrgica del ganglio mostró ausencia de enfermedad residual.

23. Revisión del tema Debido a que las nuevas terapias moleculares son preferentemente citostáticas (producen estabilización de la enfermedad más que regresión tumoral) se requieren otros parámetros (a parte de tamaño, volumen…) Las técnicas funcionalesde imagen que valoran la angiogénesis tumoral y otros parámetros con esenciales para monitorizar la respuesta a estos tratamientos Vaso Tumor T TÉCNICAS DE IMAGEN:NUEVOS CAMINOS PARA EL DIAGNÓSTICO • ANGIOGÉNESIS: • Es uno de los procesos más importantes en la tumorogénesis • Ocurre como respuesta individual de las células cancerígenas a una gran variedad de estímulos externos y señales internas T Factores de crecimiento

24. 1.- PET/PET-TC 2.- Estudios dinámicos (TC/RM -perfusión) 3.- RM: difusión, espectroscopía Estadificación del tumor primario Los tumores malignos submucosos de pequeño tamaño pueden ser difíciles de distinguir de los tejidos sanos adyacentes únicamente con estudios de imagen anatómicos-morfológicos Estadificación linfática TC y RM: 10-30% de falsos negativos porque la positividad se basa en criterios descriptivos (tamaño, necrosis central y realce periférico) Enfermedad residual tras el tratamiento Edema-inflamación post-tratamiento versus enfermedad residual Revisión del tema TÉCNICAS DE IMAGEN:NUEVOS CAMINOS PARA EL DIAGNÓSTICO Imagen funcional y metabólica

25. Figura 5 Fig 5. Adenopatía metastásica. PET-TC, imagen fusionada axial (a) y coronal (b). Se observa un foco de captación intensa de FDG en el espacio masticatorio derecho.

26. a b c d Figura 6 Fig 6. TC con contraste intravenoso CT (a, b) e imagen fusionada de PET-CT (c, d) que muestra una intensa captación focal de FDG localizada en el triángulo cervical posterior derecho (flecha) y en la cuerda vocal izquierda (cabeza de flecha). Ambos hallazgos corresponden a conglomerado adenopático metastásico y carcinoma escamoso respectivamente.

27. b a c Figura 7 Fig 7. Recidiva en paciente con carcinoma escamoso de laringe tratado con cirugía, QT y RT. Imágenes axial y coronal fusionadas de PET-TC (a, b) que muestran un captación intensa de FDG rodeando al estoma. El estudio también evidencia una zona de captación en el pulmón izquierdo, que corresponde a una metástasis pulmonar (c).

28. La respuesta tumoral a los tratamientos no quirúrgicos está influenciada de manera importante por la perfusión tisular y por el aporte de oxígeno (angiogénesis tumoral) TC y RM –perfusión: pueden valorar parámetros fisiológicos y evaluar la vascularización tisular 1.- PET/PET-TC 2.- Estudios dinámicos (TC/RM -perfusión) 3.- RM: difusión, espectroscopía Revisión del tema TÉCNICAS DE IMAGEN:NUEVOS CAMINOS PARA EL DIAGNÓSTICO Imagen funcional y metabólica

29. CBF Figura 8 CBV Fig 8. TC perfusión en un paciente con carcinoma del suelo de la boca previo a QT neoadyuvante. TC en el plano del tumor y mapas de color y gráficas de volumen sanguíneo y flujo sanguíneo. El tumor muestra niveles bajos de flujo sanguíneo (42,6 mL/100 g/min) y de volumen sanguíneo.

30. RM-espectroscopía (MRS) ofrece la posibilidad de valorar la composición bioquímica del tumor e identificar las características que puedan indicar progresión maligna RM-difusión (DWI) está basada en la movilidad de los protones de agua en los distintos tejidos y estados patológicos 1.- PET/PET-TC 2.- Estudios dinámicos (TC/RM -perfusión) 3.- RM: difusión, espectroscopía Revisión del tema TÉCNICAS DE IMAGEN:NUEVOS CAMINOS PARA EL DIAGNÓSTICO Imagen funcional y metabólica

31. CONTENIDOS • Objetivo docente • Revisión del tema • Introducción • Conceptos básicos • Biología tumoral • Terapias moleculares • Tratamiento • Protocolos actuales • Áreas de investigación • Técnicas de imagen • La imagen clásica • Nuevos caminos para el diagnóstico • Parámetros emergentes para el radiólogo • Imagen morfológica versus molecular • El reto de predecir el pronóstico y la respuesta al tratamiento • Conclusiones

32. Revisión del tema INFORMACIÓN CLÁSICA: Morfológica Anatómica Estructural NUEVA INFORMATION: Funcional Metabólica Bioquímica TAMAÑO VOLUMEN REALCE ANGIOGÉNESIS Otros parámetros Terapias moleculares Cambios bioquímicos intracelulares y antiangiogénicos TC/MR -perfusión PET/PET-TC MRS, DWI TC RM PARÁMETROS EMERGENTESIMAGEN MORFOLÓGICA VERSUS MOLECULAR

33. Estos avances en desarrollo en las técnicas de imagen ayudarán a optimizar la selección de pacientes y a estimar la probabilidad de respuesta y el pronóstico Revisión del tema PARÁMETROS EMERGENTESIMAGEN MORFOLÓGICA VERSUS MOLECULAR • Estudios dinámicos (TC/RM) • RM espectroscopía (MRS) • RM difusión (DWI)

34. Revisión del tema PARÁMETROS EMERGENTESIMAGEN MORFOLÓGICA VERSUS MOLECULAR A) Estudios dinámicos (TC/RM) • Existen diferentes estudios diseñados para determinar el valor predictivo de los parámetros de los estudios dinámicos de perfusión con TC y RM en tumores avanzados de cabeza y cuello: • Correlación entre bajas tasas de perfusión y mal pronóstico • Valores del volumen sanguíneo pre- y post-tratamiento

35. Revisión del tema PARÁMETROS EMERGENTESIMAGEN MORFOLÓGICA VERSUS MOLECULAR B) RM-espectroscopía • Resultados preliminares sugieren que la espectroscopía de H con RM tiene el potencial de contribuir a una segura y temprana predicción del comportamiento tumoral y la respuesta de carcinomas escamosos de cabeza y cuello • Los niveles pre-tratamiento de los fosfomonoésteres podrían correlacionarse con la respuesta al tratamiento (niveles elevados indicarían escasa probabilidad de respuesta)

36. Revisión del tema PARÁMETROS EMERGENTESIMAGEN MORFOLÓGICA VERSUS MOLECULAR C) RM difusión • El estudio de difusión por RM presenta resultados prometedores en la diferenciación de enfermedad residual o recurrente de los cambios post-tratamiento

37. P P P P CONCLUSIONES • Las terapias moleculares en pacientes con tumores localmente avanzados de cabeza y cuello están adquiriendo cada vez más importancia, siendo la principal diana de actuación la vía del factor de crecimiento epidérmico • El desarrollo de nuevas modalidades de imagen permitirá caracterizar las alteraciones moleculares que producen estas terapias con el fin de optimizar la selección de pacientes y establecer el pronóstico y la posibilidad de respuesta • La angiogénesis es uno de los factores más importantes en la respuesta tumoral y existen diferentes estudios para establecer el valor predictivo de los parámetros medidos en los estudios de perfusión con TC y RM

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