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碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗 膀胱疼痛综合征 / 间质性膀胱炎 （ PBS/IC ）

碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗 膀胱疼痛综合征 / 间质性膀胱炎 （ PBS/IC ）. 上海交通大学医学院附属 仁济医院泌尿外科 冷 静. 间质性膀胱炎（ interstitial cystitis, IC ） 病因机制复杂，治疗效果不佳，已成为一种困扰患者和泌尿外科医师的常见病。 国外统计资料ＩＣ多见于 30 ～ 50 岁中年女性 , 患者平均初次发病年龄是40岁， 男女发病比例为 1:9 ～ 12 。

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碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗 膀胱疼痛综合征 / 间质性膀胱炎 （ PBS/IC ）

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  1. 碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎（PBS/IC）碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎（PBS/IC） 上海交通大学医学院附属 仁济医院泌尿外科 冷 静

  2. 间质性膀胱炎（interstitial cystitis, IC）病因机制复杂，治疗效果不佳，已成为一种困扰患者和泌尿外科医师的常见病。 • 国外统计资料ＩＣ多见于30～50岁中年女性,患者平均初次发病年龄是40岁，男女发病比例为1:9～12。 ＩＣ女性发病率在北美为60 /10万, 荷兰8～16/ 10万, 芬兰18/ 10万,日本4.5 /10万, 美国现有70万患者。 国内尚无明确统计资料。

  3. IC的病因 尽管对ＩＣ的认识已有一个世纪,但对ＩＣ的病因及发病机制仍不清楚,根据目前的研究进展,大致有以下几种主要假说。 1、膀胱粘膜屏障的破坏GAG层的缺陷或破坏，改变粘膜 的通透性，从而使尿液毒性物质（钾离子等）渗入膀 胱间质，损伤肌肉和神经,引起尿急、尿频等刺激症状。 2、自身免疫性 3、肥大细胞浸润 4、感染 5、膀胱神经部分的改变

  4. NIDDK于 1987年制定了ＩＣ的诊断标准 • 同时满足以下两个条件 1．膀胱区疼痛或尿频尿急2．典型的Hunner’s溃疡，或肾丝球状出血点（10个出血点/每象限, 在3个象限以上，麻醉下水扩张时）

  5. 同时必须排除的诊断条件 1．清醒状态时膀胱容量>350ml2．膀胱容量至150ml时仍无强烈尿急感3．尿动力学显示有膀胱非随意收缩4．症状持续时间<9个月5．无夜尿增多6．抗感染、抗微生物、抗胆碱能和抗痉挛药物能缓解症状7．清醒时白天排尿次数<8次8．近三个月内有细菌性膀胱炎或前列腺炎9．膀胱或输尿管结石10．阴道炎或活动性生殖器疱疹11．子宫、宫颈、阴道，或尿道癌12．尿道憩室13．化学性膀胱炎（环磷酰胺），结核性膀胱炎， 或放射性膀胱炎14．膀胱良性或恶性肿瘤15．年龄<18岁

  6. 但近年来越来越多的学者认为该诊断标准可能会遗漏掉大量（60%）的IC患者，因此最近几年在没有最新IC诊断标准制定出来前，国际上暂时把那些临床疑似IC症状的患者统称为膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎（painful bladder syndrome/ interstitial cystitis, PBS / IC）

  7. 调整饮食、戒烟、加强锻炼 口服药物治疗 膀胱水扩张治疗 膀胱内灌注治疗 电神经刺激疗法 手术治疗 治 疗 IC的治疗

  8. 膀胱内灌注药物 常用药物包括： 二甲基亚枫（DMSO）、戊聚硫钠（PPS）(Elmiron) 、透明质酸、肝素 、利多卡因 、激素 、色甘酸钠 、碘伏等。 使用的方式有单一药物、鸡尾酒疗法。

  9. 二甲基亚枫 二甲基亚枫（DMSO）：是当前FDA推荐的膀胱灌注治疗间质性膀胱炎的唯一药物，它的药物作用包括抗炎、镇痛、扩血管、融栓、抑菌、肌肉松弛和诱导细胞分化。 临床上常用的是Rimso-50，保留15分钟，每周一瓶，连用6-8周，以后每两周一次3-12个月。3-4次灌注后显效。有效率70% ～ 93%，可与肝素、激素、局麻药合用增加疗效， DMSO 对溃疡型IC 效果较好。

  10. 戊聚硫钠（PPS） 硫酸戊聚糖钠（商品名Elmiron），是一种类似于膀胱移形上皮细胞表面的GAGs 结构的药物，能帮助修复和恢复膀胱上皮结构。是唯一的FDA推荐的口服制剂。 有报道100mg PPS溶于4ml无菌溶液，膀胱灌注治疗。 Elmiron 有轻微的抗凝血作用，可以延长病人的出血时间，大约相当于1 / 15 肝素的活性，应引起重视。

  11. 透明质酸 透明质酸(HA)是一种直链多糖，含交替的D-葡萄糖醛酸和N-乙酞基-D-葡萄糖胺的基。促进形态上有缺陷的葡萄糖胺基聚糖(GAG)层的恢复原态。 可能还包括:1)抑制免疫配合物R附于多形核细胞，2)抑制白血球移动和聚集，3)调节成纤维细胞和内皮细胞的增生，4)增强结缔组织的愈合，5)在膜上生成障壁，调节溶解物的运动。6)清除反应性氧，7)润滑平滑肌的运动。 商品名西斯泰，共六次，有效率可达85%

  12. 肝素（ Heparin ） 肝素是一种硫化粘多糖，具有抗炎作用，表层保护作用及抑制纤维母细胞再生、抑制血管再生，抑制平滑肌再生作用，它同时具有GAG层的抗粘着特性；此作用和口服PPS相类似。 以10,000units，每周3次共3月，可得56%缓解率，且持续使用一年后仍有80-90%可控制病情，长期使用不会有抗药性出现。若以DMSO灌注再加上heparin每月一次辅助治疗，追踪一年后复发率可从50%降至20%。

  13. RTX 辣椒辣素使膀胱壁C传入神经去感觉。 9例IC患者用4ml膀胱冲洗原液(含RTX0 .0063mg ，无水乙醇2ml,聚维酮碘200mg)加生理盐水至100ml，留置时间30分钟。用药前与用药后1月、用药后3月临床症状和尿力学参数比较无显著性差异。 （ Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2005 Vol.5 No.4）

  14. 卡介苗（BCG） 大 量的证据表明IC可能是一种TH2细胞介导的自身免疫性疾病，而卡介苗(BCG)是一种TH1细胞刺激物，能引起TH1细胞释放白细胞介素一1(IL-1)、白细胞介素一2(IL-2)、肿瘤坏死因子等物质来抑制TH2细胞的介导作用。 BCG灌注双盲对比试验表明：在一个27个月的疗程中，有效率达到了89%，64%的病人的生活质量有明显改善，未见明显不良反应。 也有报道疗效仅为21%，且有风险。

  15. 卡介苗（BCG） 以下患者慎用： 免疫力低下者、长期激素治疗、化疗； 凝血功能障碍、怀孕； 输尿管返流等

  16. 膀胱内灌注治疗 硝酸银：是最早使用的膀胱灌注药物，易腐蚀粘膜致纤维化，输尿管返流者忌用。作用有限。 激素：目前临床上已经使用了多种激素，但在治疗间质性膀胱炎的疗效上不同激素之间未进行过比较。 色甘酸钠：一种肥大细胞稳定剂，有助于一些患者治疗，但目前临床上还没有确立理想的应用剂量。

  17. 本 研 究 目 的 • 评估应用碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎（PBS/IC）的疗效。

  18. 临床资料 • 我院自2004年10月至2006年3月，应用碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注的方法治疗245例PBS/IC患者。 • 年龄28—69岁，平均45.3±18.9岁，临床表现为下腹酸胀/疼痛、夜尿次数多以及尿频尿急。

  19. 病程均大于9个月 • 尿常规 • B超 • 24小时排尿卡记录 • 口服抗胆碱能药物治疗无效 • 膀胱镜检查 • 排除尿路感染、结石、膀胱肿瘤（包括原位癌）、化学性膀胱炎、腺性膀胱炎、结核性膀胱炎以及消化科/妇科相关疾病。

  20. 所有患者门诊局麻下膀胱镜检查（80cm水柱），检查中31例患者膀胱容量小于350ml，214例患者膀胱容量均大于350ml，其余均符合NIDDK的IC诊断排除标准。 • 治疗前对患者进行O’Leary-Sant IC问卷表评分，其中： 症状评分(ICSI)7-16分，平均(12.5±4.9)分； 问题评分(ICPI)3-11分，平均(7.4±3.1)分。

  21. The O’Leary-Sant IC Indices4 Problem Index During the past month, how much has each of the following been a problem for you: Q1: Frequent urination during the day? Q2: Getting up at night to urinate? Q3: Need to urinate with little warning? Q4: Burning, pain, discomfort or pressure in your bladder? ____ no problem = 0 ____ very small problem = 1 ____ small problem = 2 ____ medium problem = 3 ____ big problem = 4 Total score: ____/16 Symptom Index During the past month, how much has each of the following been a problem for you: Q1: Felt a strong need to urinate with little or no warning? ____ not at all = 0 ____ less than 1 time in 5 = 1 ____ less than half the time = 2 ____ about half the time = 3 ____ more than half the time = 4 ____ almost always = 5 Q2: Urinate less than 2 hours after urinating? ____ not at all = 0 ____ less than 1 time in 5 = 1 ____ less than half the time = 2 ____ about half the time = 3 ____ more than half the time = 4 ____ almost always = 5 Q3: Get up at night to urinate? ____ not at all = 0 ____ 1 time = 1 ____ 2 times = 2 ____ 3 times = 3 ____ 4 times = 4 ____ 5 times = 5 Q4: Experienced pain or burning in your bladder? ____ not at all = 0 ____ a few times = 1 ____ fairly often = 2 ____ almost always = 3 ____ always = 4 Total score: ____/19

  22. 治疗方法 • 2%利多卡因20ml • 肝素3.75万单位 混合液缓慢注入膀胱内 • 5%碳酸氢钠5ml 嘱患者保留45-60分钟后排尿，每周灌注2次，疗程12-16周。 治疗后1、3个月分别进行ICSI和ICPI评分。 对下腹酸胀/疼痛、夜尿以及尿频尿急三个症状的改善程度分别进行了评估。

  23. 治疗原理 • 肝素——具有对膀胱粘膜氨基葡聚糖(GAG)层有保护作用，改善膀 胱粘膜的通透性，同时有抑制细胞增殖和抗炎、抗粘附作用。 • 2%利多卡因——关注膀胱内通过其局部麻醉的作用，降低膀胱粘膜 感觉神经的兴奋性，起到缓解患者下腹胀痛和尿频的作用。 • 5%碳酸氢钠——碱化利多卡因，可以增加膀胱粘膜对利多卡因的 吸收，起到协同加倍作用的目的。

  24. 结 果（1） • 215例患者得到完全随访，随访时间3—18个月，平均9.4个月。根据O’Leary-Sant IC问卷表数据比较，治疗1个月后ICSI平均值降为(10.3±4.1)分，ICPI平均值降为(6.6±2.8)分；治疗3个月后 ICSI平均值降为(6.5±3.6)分，ICPI平均值降为(3.2±2.0)分。

  25. 治疗前后O’Leary-Sant评分比较

  26. 结 果（2） • 治疗1、3个月后下腹酸胀/疼痛的改善率分别为29.8%和71.3%，夜尿增多的改善率分别为21.6%和65.3%，尿频尿急的改善相对不明显，分别为9.6 %和22.8%。

  27. 治疗前后IC/PBS各临床症状改善情况 注：SR-症状明显改善或消失；PR-症状部分改善；总改善率为SR+PR。

  28. 治疗前后IC/PBS各临床症状疗效曲线图

  29. 结 果（3） • 治疗中没有发生明显不良反应。 • 膀胱灌注后有9人诉有头晕嗜睡表现，给以减轻剂量后症状消失。 • 由于插尿管导致的一过性尿道不适感25例，治疗停止后症状均消失。 • 在治疗有效的患者中大约在6-12月后分别有29例患者症状复发，给与再次灌注治疗。

  30. 总之，我们认为应用碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗临床疑似IC的患者（PBS/IC），有助于IC的进一步诊断，并能有效改善PBS/IC的临床症状，尤其对下腹酸胀/疼痛和夜尿次数多的症状改善明显，是一种安全有效的方法。

  31. 重 点 回 顾 • PBS/IC的概念 • “鸡尾酒式”药物联合膀胱灌注的优势 • 对于门诊遇到难治性尿频尿急腹胀，在排除了其它疾病以后，均要考虑到PBS/IC的可能。 • 诊断IC/PBS时，排除其他疾病很重要，必要时随机活检，特别是要排除膀胱肿瘤（原位癌）！ • 该治疗简单、损伤小、无副作用、价格便宜以及可反复操作性好，可作为对门诊疑似IC的早中期患者进行普及筛选治疗，有助于IC的进一步明确诊断。

  32. 谢谢！

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