AZ ANTIGÉN FOGALMA ÉS SAJÁTSÁGAI

1. AZ ANTIGÉN FOGALMA ÉS SAJÁTSÁGAI

2. Definíciók Antigén (Ag) - bármely olyan anyag, amelyet az érett immunrendszer felismer és vele szemben specifikus, fajlagos módon reagál. Antigenitás – az antigén specifikus kötődésea TCR-hez vagy BCR-hez/ellenanyaghoz • immunogenitás – az antigén képessége az (adaptív) immunválasz beindítására • tolerogenitás – az antigén képessége az immunológiai toleranciát kiváltására, specifikus „immun-nemválaszolás”

3. Antigén determináns (=epitóp) Az antigén azon része, melyet egy meghatározott immunglobulin (B sejt receptor vagy ellenanyag) vagy T sejt receptor ismer fel.

4. AZ ANTIGÉN DETERMINÁNSOK TÍPUSAI lineáris determináns konformációs determináns (TCR, BCR, Ig) (BCR, Ig) konformációs determinánsok Ab2 Ab1 sejtfelszíni/hozzáférhető determináns hasítás denaturáció rejtett/feltárt determináns új/neoantigén determináns konformációs/lineáris determinánsok

5. B sejt epitóp T sejt epitóp (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) sejtek általi feldolgozás és bemutatás szükséges (MHC)

6. T-sejt függő antigén prezentáció A poliszaharidok nem prezentálódnak!

7. A B SEJTEK AKTIVÁLÁSA A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL – „Tímusz independens antigének” T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-1 T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-2 B SEJT Az antigén különböző részei a BCR-hez és más sejtfelszíni receptorokhoz (pl. LPS-kötő receptor /CD14) egyidejűleg kötődnek Sűrűn elhelyezkedő, ismétlődő, azonos epitópok (pl. szénhidrát komponensek a mikroorganizmusok falában) BCR keresztkötéseket hoznak létre B SEJT AKTIVÁCIÓ (extra aktivációs szignál) (extenzív receptor aggregáció)

8. A mikroorganizmusoknak számos különböző sejtfelszíni epitópjuk van

9. A POLIKLONÁLIS ELLENANYAG VÁLASZ Ag Ag Ag Poliklonális ellenanyag Immunszérum B-sejt készlet Aktivált B-sejtek Ellenanyag termelő plazmasejtek Antigén-specifikus ellenanyagok (Több klón termékei!)

10. A MONOKLONÁLIS ELLENANYAG VÁLASZ Ag Ag Monoklonális ellenanyag Immunszérum B-sejt készlet Aktivált B-sejtek Ellenanyag termelő plazmasejtek Antigén-specifikus ellenanyagok (Egy klón termékei!)

11. Azimmunglobulinokszerkezete és funkciója

12. Immunoglobulinok(glikoproteinek) • Mobilitás alapján gamma-globulin • Immunológiai funkció alapján antigén-specifikus fehérjék • B sejt membránban antigén felismerő receptor BCR – B sejt receptor • Testfolyadékokban (pl. szérum) ellenanyagok, antitestek

13. BCR (B-sejt receptor) ellenanyag

14. diszulfid híd szénhidrát CL VL CH2 CH3 CH1 kapocs régió VH Fc receptorhoz kötés Az immunoglobulin szerkezete • Könnyű és nehéz láncok • Diszulfid hidak • láncok közötti • láncon belüli komplement aktiváció • Variabilis és konstans régiók • Kapocs régió • Domének • VL & CL • VH & CH1 - CH3 (CH4 pl. IgM) • Oligoszaharid

15. Flexibility of antibodies TÁVOLI ANTIGÉN DETERMINÁNSOK KÖZELI ANTIGÉN DETERMINÁNSOK Csukló

16. Az IgG molekula szerkezete (Szalagszerkezet modell)

17. antigén-kötés komplement kötőhely kötődésaz Fc receptorokhoz placentális transzfer Az immunglobulinok enzimes hasítása segített a szerkezet és funkció sajátságainak vizsgálatában

18. az F(ab’)2 fragmentumképes • felismerni az antigént • precipitálni az antigént (bivalencia!) • blokkolnia toxinokvagy patogénnel asszociált molekulák aktív helyét (neutralizáció) • blokkolnia gazda és a patogénnel-asszociált molekulákközötti kölcsönhatásokat de Fc régió hiányában nem képes aktiválni • sejtekkelkapcsolatos gyulladásos és effektor funkciókat • a komplement rendszer gyulladásos és effektor funkcióit • fagocitózist és az azt követő antigén prezentációs folyamatokat Miért szükséges az Fc régió?

19. ANTIGÉNKÖTÉS

20. Az antigén determináns és az ellenenyag antigénkötő ”zsebe” közötti kölcsönhatás elve

21. HIPERVARIÁBILIS RÉGIÓK könnyű lánc hipervariábilis régiója könnyű lánc nehéz lánc nehéz lánc hipervariábilis régiója

22. ComplementaryDeterminingRegion (CDR) Variábilitás (a különböző oldalláncok száma) oldallánok száma az Ig-ban

23. Complementary Determining Region (CDR) CDR2 H CDR1 CDR3 Antigén determináns CDR1 CDR3 CDR2 L

24. Hogyan képes a genom mintegy 20,000 génje több millió Különböző specificitású ellenanyag kódolására? Egymástól elválasztott gén-szegmensekből csak egy funkcionális B-sejt receptor szerelődik össze minden B sejten

25. OSZTÁLY/ALOSZTÁLY ANTIGÉNKÖTŐ HELY A H- és L-lánc variábilis (V) régióinak egyedi szekvencia variabilitása (klón-specifikus) (Ez felel a sokféle antigén specifikus megkötéséért!) A H-lánc (nehézlánc) konstans régiójának típusai, eltérő aminosav szekvencia Ig osztályok: IgG, IgA, IgE, IgD, IgM;alosztályok: IgA1-2, IgG1-4 (könnyűlánc izotípusok: κ, λ) A konstans szekvenciákban található allélikus változatok IgG – Gm allélek Egyeden belüli különféle antigéneket felismerő változatok Egyeden belüli típusok Egyedek közötti változatok

26. OSZTÁLY/ALOSZTÁLY ANTIGÉNKÖTŐ HELY A konstans szekvenciákban található allélikus változatok IgG – Gm allélek ugyanazt az antigént ismerik fel DE eltérő effektor funkciók különféle antigéneket felismerő változatok Egyedek közötti változatok

27. Humán Immunglobulin Osztályok IgG - gamma nehézláncok IgM - münehézláncok IgA - alfa nehézláncok IgD - delta nehézláncok IgE - epszilon nehézláncok Izotípusok! könnyűlánctípusok • kappa • lambda

28. Szabad IgM pentamer (”csillag”) Antigénhez kötött IgM (”rák”)

29. Az ellenanyag-antitest kötődés jellemzése Valencia: az antitestnek az antigénnel kialakított kapcsolatainak száma Affinitás: egy adott antigén és antigénkötő hely kapcsolatának erőssége Aviditás: az adott antitest összes kötőhelye affinitásainak „eredője” (nem az összege) sztérikus hatás

30. AZ IMMUNOGLOBULIN TERMELÉS

31. Az ellenanyag termelés az első és a második immunválasz során második X-ellenes válasz X-antigén X-antigén első X-ellenes válasz növekvő szérum ellenanyag titer hetek Tulajdonság első válasz második válasz B-sejt típus A B-sejt antigénnel való találkozásáig eltelt idő Az antigénnel való találkozás és a válasz csúcspontja között eltelt idő 100-1000x erősebb az első válasznál antigénfüggő Az ellenanyagtermelés mértéke A termelt izotípusok magas alacsony Ellenanyag affinitás

32. ellenanyagszint szekunder válasz az A antigénnel szemben primer válasz az A antigénnel szemben primer válasz a B antigénnel szemben napok

33. IZOTÍPUS VÁLTÁS

34. Izotípusváltás a B-sejt fejlődése során

35. Az emberi nehéz lánc gének C régióinak sorrendje, ami meghatározza az izotípus váltás lehetőségeit Cm Cd Cg3 Cg1 Ca1 Cg2 Cg4 Ce Ca2 J regions Az ellenanyag izotípus váltás Az immunválasz során egy ellenanyag specificitása (VDJ és VJ) nem változik(az affinitásérés során változhat az affinitása) Az ellenanyagok végrehajtó (effektor) funkciói az immunválasz során jelentősen változnak Az ellenanyagok képesek a variábilis domén megtartása mellett más konstans régióra váltani, ami más effektor funkciókra teszi képessé az molekulát

36. SZÜLETÉS ELŐTT SZÜLETÉS UTÁN anyatej IgA IgM 100% (felnőtt) anyai IgG IgG IgA 0 3 6 9 1 2 3 4 5 felnőtt hónap év Az anyatejben található IgA áthidaló szerepű!

37. Passzív anti-D IgG

38. Humán FcgRn Humán MHCClass I Az IgG placentális transzportja A neonatális Fcg receptor A rágcsálók bélrendszerében az FcγRn megköti a kolosztrumból származó anyai eredetü IgG-t (pH6.5). A receptor ezután transzcitózissal átszállítódik az epitéliumon és a megváltozott kémhatás hatására (pH 7.4) az IgG felszabadul és bekerül az újszülött állat keringésébe. Egyes adatok szerint hasonló folyamat játszódik le a humán placentában, de a pontos mechanizmus még javarészt feltáratlan. (érdekesség- Az FcgRn és az MHC I molekula szerkezeti rokonságban áll.)

39. A poli Ig receptor, a szekretoros IgA és a transzcitózis S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S s s s s s s s s s s C C C C C J J J J J C C C C C S S S S S S S S S S C C C C C C C C C C A pIgR és az IgA internalizációja S S S S S S S S S S A “poli Ig receptorok” (pIgR) az epiteliális sejtek bazolaterális felszínén találhatóak. Az itt található IgA (és IgM) ellenanyagokat szállítják az apikális felszínre C C C C C C C C C C B A pIgR elhasadása teszi lehetővé az IgA leválását, ami a továbbiak során ezt a receptor darabot mint – szekretoros fragmentumot hordozza Az IgA és pIgR aktív folyamat révén vezikulákban átkerül az apikális felszínre Epitéliális sejt bélrendszer, légzőrendszer nyálkahártya felszín A szubmukóza B sejtjei dimer IgA-t termelnek

40. AZ ELLENANYAGOK EFFEKTOR FUNKCIÓI

41. OPSZONIZÁLÁS OPSZONIN NÉLKÜL OPSZONINNAL IDŐ IDŐ fagocitózis fagocitózis

42. NEUTRALIZÁCIÓ sejtkárosodás sejtvédelem

43. A KOMLEMENT RENDSZER AKTIVÁLÁSA GYULLADÁSOS SEJTEK TOBORZÁSA PATOGÉNEK OPSZONIZÁCIÓJA PATOGÉNEK ELPUSZTÍTÁSA

44. Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) Az Fc-receptor keresztkötések aktiválják az NK sejt ölőmechanizmusait A célsejt apoptózissal elhal Az ellenanyag kötődis a sejtfelszíni antigénhez Az NK sejtek receptorai érzkelik a kötött ellenanyagokat NK CELL DEGRANULÁCIÓ Citotixikus granulumok tartalmának ürítése nagyméretű patogén ellenanyaggal borítva membránkárosodás és nekrózis a patogén puszulásához vezet

45. HÍZÓSEJT DEGRANULÁCIÓ ellenanyaggal „felfegyverzett” hízósejt IgE-k keresztkötése a kapcsolódó patogénen/allergénen keresztül degranuláció patogén eliminálása (allergiás tünetek)