Apresentação: Brenno Alves Nery e Paula Porto Morem Coordenação: Paulo R. Margotto

1. Efeitos do alvo baixo ou alto da saturação de oxigênio na mortalidade e desabilidade em prematuros extremos Apresentação: Brenno Alves Nery e Paula Porto Morem Coordenação: Paulo R. Margotto Internato Pediatria – HRAS/ESCS/SES/DF Brasília, 23 de maio de 2013 JAMA. 2013;309(20):doi:10.1001/jama.2013.5555- Published onlineMay 5, 2013

2. Ddos Brenno Alves Nery e Dra. Paula Porto Morem ESCS!

3. Introdução • Prematuros extremos costumam ser monitorizados por oximetria de pulso por várias semanas após o nascimento por necessitarem de suplementação contínua ou intermitente de oxigênio. • Desde 1950 existem estudos que relatam aumento de retinopatia associada a altos valores de saturação em detrimento de maior mortalidade associada a baixos valores de saturação; • A dúvida persiste em encontrar valores práticos de saturação que permitam garantir a oxigenação adequada aos tecidos enquanto evita possíveis danos resultantes da hiperoxemia.

4. Metodologia • Ensaio Clínico Randomizado e Duplo-cego; • Amostra retirada de 25 hospitais do Canadá, Estados Unidos, Argentina, Finlândia, Alemanha e Israel. • Foram incluídas 1201 crianças com idades gestacionais de 23 semanas e 0 dias a 27 semanas e 6 dias; • Todas nasceram entre Dezembro de 2006 e Agosto de 2010; • Seguimento foi feito entre outubro de 2008 e Agosto de 2012; (na figura 1 o diagrama de fluxo e na tabela 1, as características das crianças)

5. Fig.1 Diagrama de fluxo do Canadian Oxygen TArial Study

6. Tabela1:Características das crianças

7. Desfechos • Os desfechos foram avaliados aos 18 meses de vida; • Primários - Morte - Desabilidade motora proximal - Atraso cognitivo ou da linguagem - Surdez severa - Amaurose bilateral • Secundários - Retinopatia da prematuridade - Lesão cerebral

8. Objetivo do estudo COT • Comparar a morbimortalidade resultante da alta e da baixa saturação em prematuros extremos

9. Intervenções • Os participantes foram monitorizados por oxímetros até completarem 36 semanas de idade pós-menstrual; • Foram usados oxímetros de pulso que variavam 3% para mais ou menos do valor real; • A oferta de Oxigênio era ajustada de maneira a fornecer medidas de saturação entre 88-92%, sendo que alarmes eram acionados quando os valores eram maiores ou menores que estes; • Foram então formados 2 grupos: - SpO2 85-89%(n=602)- SpO2 91- 95% (n=599)

10. Resultados • DESFECHOS PRIMÁRIOS - Neurodesenvolvimento 578 (baixa saturação)X 569 (alta saturação) OR ajustada 1,08 (IC a 95% de 0,85-1,37) - Morte 16,6% (baixa)X 15,3% (alta) OR ajustada 1,11( IC a 95% de 0,8-1,54 ) (veja tabela 2) • DESFECHOS SECUNDÁRIOS - Retinopatia da prematuridade OR ajustada 1,09 (IC a 95% de 0,84 a 1,41) - Severa displasia broncopulmonar OR ajustada 0,94 (IC a 95% de 0,71 a 1,23) Ou seja: sem diferenças entre os dois grupos quanto aos desfechos primáriose secundários (veja tabela 3)

11. Tabela-2:Desfechos primários (Morte ou Desabilidade)

12. Tabela-3 Desfechos secundários

13. Discussão • O estudo não concordou completamente com os demais estudos sobre o tema na mesma faixa etária, o que pode resultar da metodologia e da implementação diferentes em cada um deles; • Por exemplo: - O uso ou não de alarme; - Fim ou não da monitorização da saturação quando a criança é capaz de respirar em ar ambiente; - Desfechos primários diferentes; - Acompanhamentos diferentes; - Diferentes aparelhos de medição;

14. Discussão • ESTUDO SUPPORT - Não encontrou diferença significativa entre os dois grupos em relação ao neurodesenvolvimento; - Houve mortalidade modestamente aumentada e retinopatia da prematuridade bastante reduzida no grupo com menor saturação, provavelmente pela maior sobreposição entre os grupos de menor e maior saturação em relação ao estudo COT

15. Nota QUANTO À SUPREPOSIÇÃO DOS ALVOS: Estudo SUPPORT: Houve uma substancial superposição dos dois alvos. Será que estes dois grupos são diferentes? Veja o tempo de superposição! Dá para ver aqui o período de tempo de saturação de 85% ou menos. Será que estes RN morreram de hipoxia. A hipoxia teve ligação com o óbito? Será que os RN que apresentaram os níveis mais baixos foram os que de fato morreram ou não? Sola, 2010

16. Estudo COT QUANTO À SUPREPOSIÇÃO DOS ALVOS: Houve maior proporção de crianças que variaram dos valores limites definidos para a saturação, razão pela qual no presente estudo COT não se mostrou aumento de mortalidade no grupo de menor saturação e maior retinopatia da prematuridade no grupo de maior saturação

17. Discussão Ao longo do estudo COT foi utilizada revisão de software do oxímetro, sendo possível melhora controle do padrão de saturação desejado, sendo detectada tendência no aumento da mortalidade relacionada a baixos níveis de saturação;

18. Limitações • A perfeita aderência na estreita faixa de saturação proposta pelo estudo poderia, mesmo assim, resultar em uma diferença de 6% em relação ao valor real de saturação sanguínea; • Os cuidadores eram mais tolerantes quando os alarmes tocavam para valores maiores de saturação de oxigênio; • Não há dados acerca do tempo exato no qual os participantes receberam ou não oxigênio suplementar nos primeiros 3 dias do estudo; • Não foi possível determinar os desfechos primários até os 18 meses de vida para todos os participantes do estudo. Porém estes totalizaram apenas 5% dos prematuros;

19. Conclusão • Não foram encontradas diferenças estatisticamente relevantes em relação à morbimortalidade em pré-termos extremos com valores de saturação entre 85-89% e 91-95% • Portanto valores entre 85-95% podem ser considerados na terapêutica dos prematuros extremos • A dificuldade em manter um alvo de saturação rígido para essas crianças pode induzir o profissional a tolerar valores acima de 95% assumindo-se o risco aumentado de grave retinopatia, a qual é um marcador de severa desabilidade na infância.

20. ABSTRACT

23. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto ESTUDANO JUNTOS! QUAL É O ALVO DE SATURAÇÃO SEGURO? • eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância (Descarte, 1637 • A questão é descobrir os erros e não a verdade (Karl Popper) Citado por Sola, 2010

24. ESTUDO SUPPORT (2010)Este estudo comparou: 85-89% x 91-95% Morte antes da alta ocorreu com mais frequência no grupo de menor saturação de oxigênio - em 19,9% das crianças contra 16,2%, - risco relativo, 1,27;95% IC (1,01-1,60) -p = 0,04 A taxa de retinopatia grave nos pacientes que sobreviveram foi menor no grupo de baixa saturação - 8,6% vs 17,9%; - risco relativo, 0,52; 95% CI (0,37-0,73)-p <0,001  Não houve diferenças significativas nas taxas de outros eventos adversos • Dados do estudo sugerem • Aumento de 1 morte para cada 2 casos de retinopatia severa evitados no grupo com menores alvos de saturação de oxigênio

25. 2011-Saugstad-revisão sistemática e Metanálise (10 estudos) Desfechos: -severa retinopatia da prematuridade (n=3811) -displasia broncopulmonar (DBP)/ou problemas pulmonares (n=4612) -mortalidade (n=-1611) 2011-Saugstad-revisão sistemática e Metanálise (10 estudos

26. Retinopatia da prematuridade (ROP) Heterogeneidade I2=23%;p=0,25 (pouca evidência) 8 estudos (1 randomizado/ 7 observacionais) Significante redução da ROP com baixa SatO2 n=3811 Saugstad, 2011

27. Displasia broncopulmonar/ou problemas pulmonares Heterogeneidade I2=59,4%;p=0,09) Heterogeneidade I2=68%;p=0,003 8 estudos (3 randomizado/ 5 observacionais) Significante redução da DBP com baixa SatO2 n=4612 Saugstad, 2011

28. Mortalidade Heterogeneidade I2=56.9%;p=0,13) (moderada) n=1611 2 estudos (1 randomizado/ 1 observacional) Sem significância estatística Saugstad, 2011

29. Assim, com alvo menor de saturação de oxigênio: 50% na ROP 20-25% da DBP/problemas pulmonares Centenas de milhares de recém-nascidos prematuros ficariam sem DBP / ROP ao redor do mundo se diminuirmos a SatO2 Mortalidade: -inconclusiva (apenas 2 estudos foram avaliados) -são necessários grandes estudos randomizados Sugestão:Talvez SatO2 de 85% seja muito baixa No entanto: Sat > 95% é detrimental Assim, evitar SatO2 entre 85-89%! Saugstad, 2011

30. Sat 85-89% x 91 a 95% (até IGpc de 36 semanas) 2448 RN 28 semanas (março/2006 a dez/2010) -1261 (51,5%): algoritmo original do oxímetro Morte hospitalar: RR:0,90 (IC a 95%:0,70-1,15) Como vemos, sem diferença. NO ENTANTO, com a correção do software do oxímetro....... BOOST II (Reino Unido, Austrália, Nova Zelândia Artigo Integral! Oxygen Saturation and Outcomes in Preterm Infants. The BOOSTII United Kingdom, Australia, and New Zealand Collaborative Groups. N Engl J Med. 2013 May 5

31. 1187 (48,5%): algoritmo revisado do oxímetro Morte hospitalar: RR:1,45 (IC a 95%:1,15-1,84) Ainda: Menor saturação Redução do tratamento para ROP: RR:,0.79; 95% CI, 0.63 - 1.00; p=0.045) Maior taxa de enterocolite necrosante RR:1,31;1,02-1,68; P=0,04)

32. Maior mortalidade hospitalar com Sat 85%- 89% (oxímetro com algoritmo revisado) Recomendação: RN<28 semanas:EVITAR Sat<90%!

33. Bancalari/Claure (5 de maior de 2013):Editorial A atualização do sofware do oxímetro corrigiu 2% de superestimação entre 87% a 90% Após este procedimento, no COT: 2,7% maior de mortalidade na menor saturação (sem significância estatística, mas caminhou na direção do SUPPORT e BOOST II) (há necessidade de análise mais detalhada para entender como a atualização do oxímetro influenciou na mortalidade) Nenhum desfecho é mais importante que a sobrevivência JAMA. 2013 May 22;309(20):2161-2. doi: 10.1001/jama.2013.5831. Oxygenation targets and outcomes in premature infants. Bancalari E, Claure N.

34. O monitor de saturação de O2 deve ser considerado um adjunto essencial na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal No entanto, ele não deve abolir a monitorização da PaO2, principalmente nos casos de severa hipoxemia esta medição pode não ser tão precisa O algorítmo dos oxímetros deveria ser atualizado? Rosychuk et al, 2012: 2-3% acima da saturação verdadeira medida pela gasometria arterial, principalmente em saturações baixas (mais uma razão para evitarmos saturações muito baixas) Dziedzic e Vidyasagar: RN sob dopamina (SatO2<PSaO2) Discrepância entre PSaO2 e SatO2 (RN de 24-32 semanas) Com dopamina Sem dopamina

35. É importante saber que existe um limite para uma boa correlação entre PaO2 e a Saturação de O2 medida pelo oxímetro, que está por volta de 92%. Acima de 92%, a correlação é muito ruim. Com saturação entre 92-93%, posso ter uma PaO2 por volta de 50-70mmHg ou 100mmHg.

36. NO ENTANTO, AINDA.... Há questões que necessitam de respostas metanálises destes estudos resultados do estudo NeOProM (Neonatal Oxygenation Prospective Meta-analysis Collaboration study protocol-follow-up de 5000 crianças-2014) Bancalari/Claure, 2013

37. Alvo:85-92% / Hiperoxemia: 98-100% (RN <29 semanas) Relação Enfermagem/paciente e Alvo de Saturação de O2 Sink et al, 2011 Com a adição de mais um paciente Aumento da proporção de tempo fora do alvo /aumento do tempo em hiperoxemia Ajuste automático de FiO2 no respirador Pode melhorar o controle da oxigenação Com redução da carga de trabalho enfermagem (Bancalari, 2010)

38. Consultem os efeitos do uso descontrolado do oxigênio sobre o cérebro, pulmão, intestino, olho, na genética, no crescimento, no maior risco de infecção e maior risco de leucemia na infância Oxigênio(oxi=ácidos e geno=formadora; molécula relativamente inerte) Existe um antes e um depois de 5 de maio de 2013!

39. À luz das evidência (maio de 2013), enquanto 2014 não chega.... MENSAGENS! Alvo de SatO2 seguro: entre 90-95% (nunca acima de 95%) A HIPEROXEMIA ESTÁ NAS MÃO DO PROFISSIONAL! É TÃO (OU MAIS) LESIVA QUANTO À HIPOXEMIA (RN com cardiopatia? >75% (80-85%) O problema continua nas nossas mãos! 90-95% Sola, 2010; Bancalari/Claure,2013; Ramos, 2005

40. OBRIGADO! Dda Paula Porto Morem, Ddo. Brenno Alves Nery e Dr. Paulo R. Margotto