Paulo R. Margotto VI Curso de Neonatologia, Fortaleza, 28/1/2014

1. PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL NOS PRÉ-TERMOSQuando tratar?Visão do NeonatologistaFatos e Mitos Paulo R. Margotto VI Curso de Neonatologia, Fortaleza, 28/1/2014 Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Prof. do Curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com

2. PCA-Visão do Neonatologista Canal arterial no feto desvia fluxo da circulação pulmonar aorta descendente (para adequada circulação sistêmica fetal - desvio de 90% débito cardíaco direito)

3. No entanto, a persistência do canal arterial (PCA) após o nascimento pode levar a consequências clínicas importantes devido ao -hiperfluxo pulmonar -comprometimento da circulação sistêmica. Possíveis consequências: Hipotensão arterial Deterioração respiratória Hipoperfusão intestinal Hemorragia/isquemia cerebrais Displasia broncopulmonar PCA-Visão do Neonatologista INCIDÊNCIA <30 semanas: 35% -<28 semanas: 75% -≤1000g: 55% -PCA sintomática

4. Efeito da patência do canal arterial na pressão arterial Evans/Moorcraft (1992) 41 RN <1500g PCA-Visão do Neonatologista <1000g 1000-1500g p<0.05 Pressão arterial média comparando com sem PCA hemodinamicamente Significativa (PCA hs)

5. Hipotensão refratária Sarkar et al (2007): 290 RN ( ≤30 sem) com hipotensão refratária (90% usaram hidrocortisona entre o 2º e 7º dia) PCA-Visão do Neonatologista Análise multivariada na determinação de variáveis preditoras de hipotensão refratária na população estudada 7,7

6. Leucomalácia periventricular/ hemorragia intraventricular Shunt E-D por grande PCA “roubo “ ductal padrões anormais de fluxo sanguíneo cerebral (diástole reversa ou ausência de diástole) Flutuação da VFSC (abertura/fechamento do ductus) Com o ductus: aumento da amplitude de cada pulso do fluxo sanguíneo deficiente autorregulação do FSC ruptura dos capilares da matriz germinativa HIV PCA grandes mudanças na VFSC importante na injúria isquêmica e hemorrágica PCA-Visão do Neonatologista Margotto, 2013 Margotto, 2013 Perlman, 1981;Pladys, 2001

7. No entanto, cuidado com o uso dos inibidores da COX com contagem de plaquetas entre 50 a 100.000/cm3 e hemorragia intraventricular OR: 3.40 [IC a 95%:1.13- 10.29] (análise multivariada) PCA-Visão do Neonatologista A TROMBOCITOPENIA/DISFUNÇÃO PLAQUETARIA PODEM CONTRIBUIR COM A PATÊNCIA DUCTULAR J Pediatr 2013;-:--- (Áustria) Os inibidores da COX causam inibição completa ou intermitente da síntese de prostaglandina e altera a função plaquetária Não use sem antes avaliar o número de plaquetas! Jaleel, 2013

8. PCA hemodinamicamente significativa (PCAhs) aumento da circulação pulmonar hipoperfusão sistêmica devido ao escape diastólico (fluxo diastólico reverso na aorta e artéria mesentérica superior PCA-Visão do Neonatologista Enterocolite Necrosante (ECN) Enterocolite necrosante • Controvérsias • a transfusão sanguínea atua sinergicamente? (a transfusão velocidade do fluxo mesentérico) (Selmmer, 2012) • -nutrição enteral e uso de indometacina/ibuprofeno: (sem diferenças em ECN,perfuração espontânea intestinal)(Clyman, 2013) Sellmer 2010;Clyman, 2013

9. Shunt E-D pela PCA taxa de filtração hidrostática no interstício pulmonar Piora a mecânica pulmonar Prolonga a necessidade de ventilação mecânica PCA-Visão do Neonatologista Displasia broncopulmonar (DBP) Clyman, 2013

10. NO ENTANTO, quais são as Evidências Atuais da Associação destas morbidades com a Persistência do Canal Arterial? FATOS E MITOS! PCA-Visão do Neonatologista Persistência do canal arterial (PCA)

11. Estudos animais (McCurnin, 2008): Exposição a PCA persistente por 2 semanas: não alterou a secreção de surfactante, a permeabilidade epitelial à proteína ou a presença de proteínas inibidoras do surfactante a presença da PCA parece não alterar a expressão de genes pró-inflamatórios ou remodeladores teciduais No entanto o uso de ibuprofeno na PCA melhorou a mecânica pulmonar e os canais de sódio no epitélio alveolar (facilitou a absorção do líquido pulmonar) O efeito do ibuprofeno: mais nos canais de sódio (devido a inibição da atividade da COX) do que no fechamento do ductus PCA-Visão do Neonatologista Displasia broncopulmonar (DBP) Há poucas evidência de ensaio clínicos controlados que dão suporte a associação entre PCA e DBP (o único, de 1978, antes das definições atuais de DBP) Clyman, 2013

12. Tauzin, 2012 Morbimortalidade no RN com persistente PCA (33 RN com PCA x não PCA (104 RN) PCA-Visão do Neonatologista Efeito da persistente (6dias) PCA diagnosticada pelo ecocardiograma no 3º dia nos RN de 25-31 semanas (RN <1500g) Sem diferenças significativas nas taxas de enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, Leucomalácia periventricular, sepse tardia e falha no escreening auditivo E DISPLASIA BRONCOPULMONAR?

13. PCA-Visão do Neonatologista Efeito da persistente PCA (>6 dias) nos RN de 25-31 seman Sem diferença na incidência de Displasia broncopulmonar! PCA nos primeiros 3 dias de vida é um shunt fisiológico em RN a termo e pré-termo (1 em cada 3 RN de muito baixo peso) Tauzin, 2012

14. Clínico:os sinais clínicos de PCAhs se manifestam mais tardiamente (4-5 dias) Ecocardiografia (tão logo que possível):precede os sinais clínicos de PCA hs em 1,8 dias Skelton, 1994 -avalia o grau da constrição, o diâmetro do canal arterial, a direção do shunt (E-D, D-E,bidirecional) ( a maioria dos bebês, mesmo nas primeiras 6 horas de vida apresenta shunt puro E-D) -razão AE/Ao (reflete a dilatação atrial esquerda;prevê o tamanho da PCA) ( o diâmetro da aorta é fixo, enquanto o do AE aumenta devido ao maior retorno sanguíneo pulmonar) fechado: 1.17; restritivo:1.21; largamente aberto: 1.61. O ponto de corte é 1.15 (sensibilidade=79% e especificidade = 95% ) -diâmetro do canal arterial: Predição de PCA hs .≥1,5mm:sens 91%; especif 100% (RN<29 sem- No entanto:30%-resol espont (Heuchan, 2012) .>2,2mm: prediz ausência de fechamento (Afiune, 2005) -PDA/LPA ≥0,5:<27sem (9% fech. espont); 27-30sem (27% fech. espont) (Thankavel, 2012) PCA-Visão do Neonatologista Diagnóstico Kluckow, 2012 (VPP de 60%) (VPP de 95%)

15. Sinais ecocardiográficos relação AE/Ao fluxo aórtico ausente ou reverso, aumento do fluxo diastólico pela artéria pulmonar esquerda, padrão de fluxo ductal diâmetro do canal arterial (>1,5mm, 2mm). Sinais Clínicos Sintomas respiratórios: dificuldade de desmame de suporte ventilatório Hipotensão severa Sinais de insuficiência cardíaca PCA-Visão do Neonatologista Definição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL Falta um consenso internacional na definição! Kluckow, 2012;Zonnenberg, 2012

16. Zonnenberg (2012): Metanálise de 67 ensaios clínicos (RN≤30sem e/ou <1500g) PCA-Visão do Neonatologista Definição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL Critérios usados para a definição de PCAhs Parâmetros clínicos e ultrassonográficos na definição da PCAhs Estudos(/%) * * AE/Ao>1,30 Repercussão do tratamento (≤30sem e/ou 1500g com PCAhs -dm ductal>1,5mm -fluxo reverso em qualquer vaso Fechamento do ducto Sem redução na morbimortalidade *

17. Sosenko, 2012 (Grupo do Bancalari) presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador PCA-Visão do Neonatologista Definição de PCA hemodinamicamente significativa

18. Fechamento Espontâneo Idade gestacional -RN≥30sem saudável e 90% com DMH fechamento no 4º dia de vida RN<30sem com severa DMH: em 65% PCA persistente no 4º dia de vida Peso ao nascer RN entre 1000-1500g 35% fechamento no 4º dia de vida;67% no 7º dia de vida (94% antes da alta) RN ≤1000g 21% fechamento no 4º dia de vida; 34% no 7º dia de vida PCA-Visão do Neonatologista 25-27 semanas: PCA aberto em 80% no 4º dia de vida Clyman, 2012

19. TRATAR TODOS OS RN COM PCA NUNCA TRATAR OS RN COM PCA PCA-Visão do Neonatologista Quem tratar? Quando tratar? Como tratar?

20. Sellmer A, Dinamarca, 2013: Morte e severa morbidade Se PCA>1,5mm:OR=5,O;IC a 1,4 a 19) RN com idade gest ≥28 semanas ( sem associação com morbidade!) PCA-Visão do Neonatologista PCA no 3o dia para RN <28 semanas (>1,5mm)

21. hemorragia intraventricular grave, porém sem melhora no prognóstico (Schmidt B, 2001; Fowlie, 2010-Cochrane) Sem significância na da hemorragia pulmonar: OR ajustada:0.9; IC a 95% de 0.6–1.2 e p= 0.45). (Schmidt, 2001) Cordero (2007):Profilático (167 RN)/Expectante (167 RN):≥28 sem PCA-Visão do Neonatologista Tratamento Profilático? Indometacina profilática expõe antieticamente RN que nunca vão vão ter PCA a efeitos colaterais de drogas Na Europa, somente 5% usam profilaxia (Fanos, 2011)

22. Sosenko, 2012; 105 RN (500-1250g;27-32sem):PCA sem signif (3 dias -54 RN x 11dias-51RN): sem diferenças entre os grupos quanto à morbimortalidade PCA-Visão do Neonatologista Tratamento Precoce?

23. RN ≤30 semanas/<1000g + Sinais CLÍNICOS/ecocardiográficos hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador Diâmetro do canal >1,5mm Fluxo reverso em qualquer vaso NÃO USO DE CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL PCA-Visão do Neonatologista Então, quem deve ser tratado? (cort pren) (sem cort pren) Margotto, PR,2011

24. É HORA DE ACEITAR A HIPÓTESE NULA? Benitz et al (49 ensaios/4728 crianças) Aceitar a Hipótese Nula implica que não seja necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências. Muitos RN com persistente canal arterial pérvio, particularmente aqueles com peso acima de 1000gpodem ter um conduta expectante, porque evoluem bem, sem tratamento especificamente intencionado para o fechamento do canal arterial PCA-Visão do Neonatologista

25. O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos agressivamente em recém-nascidos de muito baixo peso?” JW Kaempf , 2011 Era 1:jan/2005 a dez/2007 (139 RN): mais liberal Era 2:jan/2008 a dez/2009 (72 RN): abordagem mais conservadora -não puderam manter a oxigenação e ventilação adequadas em CPAPnasal ou não poderia ser desmamados da ventilação mecânica.. -ecocardiograma: tamanho do ductus> 2 a 3 mm, shunt esquerdo-direito e alargamento da câmara cardíaca esquerda. PCA-Visão do Neonatologista

26. PCA-Visão do Neonatologista Sem diferença nos desfechos clínicos e no suporte respiratório • A tendência ascendente na maior incidência na displasia broncopulmonar (na tabela CLD: chronic lung disease) na Era 2, se válido, exigiria 299 crianças em cada tratamento para alcançar significância

27. Ibuprofeno oral X venoso: taxa de fechamento com o oral Gokmen, 2011:RN≤1500g: 84,6% x 62% Erdeve, 2012: RN <28 sem;<1000g): 83.3% x 61,7% Ibuprofeno oral x indometacina endovenosa taxa de fechamento Yang, 2013:<1000g:88,5% x 81,8% - p=0.4 Portanto:Ibuprofeno oral: barato, seguro e eficaz (Kluckow, 2013) Dose (3 doses):10mg/kg/5mg/kg e 5mg/kg com intervalo de 24 hs PCA-Visão do Neonatologista Como? IBUPROFENO ORAL!

28. Intolerância alimentar, contraindicação de nutrição oral, hemorragia gastrintestinal, perfurações intestinais, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia grave, em uso de corticosteróide e insuficiência renal aguda PCA-Visão do Neonatologista E quando não for possível o uso de Ibuprofeno ou Indometacina? Paracetamol endovenoso (tratamento alternativo) Oncel et al, 2013 (Turquia):10 RN (24 sem – 28 sem 3 d; peso:590 – 990 g) Dose:10-15mg/kg/dose de 6/6 h por 3 dias (se necessário, um segundo ciclo) Resultado: fechamento da PCA hs em todos (75% no primeiro ciclo) sem efeitos colaterais (enzimas hepáticas) Mecanismo:O complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem dois sítios: o COX (cicloxigenase) e o POX (peroxidade). Se trombocitopenia/distúrbio Hemorrágico/hiperbilirrubinemia inibição Paracetamol oral (Hamermann, 2011) paracetamol Indometacina/ibuprofeno São necessários mais estudos! Allegaert, 2013

29. Ligação cirúrgica versos indometacina profilática Yee et al (2012):Revisão sistemática-10 estudos RN <1500g e/ou IG <32 semanas Enterocolite necrosante (ECN): sem diferenças OR:1,22 (0.67-2.24) Displasia broncopulmonar (DBP) OR:2,19 (1,16-4.15) para ligação cirúrgica Neurodesenvolvimento OR:1,79 (0,98-3,21) para ligação cirúrgica A ligação cirúrgica primária não está indicada para a prevenção da ECN e DBP PCA-Visão do Neonatologista

30. Jhavery, 2010 RN <=27 semanas Ligação precoce x seletiva (“tolerante”) Na seletiva. A ligação ocorria se: hipotensão dependente de inotrópico e ou persistente aumento do suporte respiratório Resultado: diminuição da ECN e do deficiente neurodesenvolvimento O atraso na ligação cirúrgica da PCA parece ser benéfica PCA-Visão do Neonatologista Ligação cirúrgica: PRECOCE X SELETIVA (RN que falham com a indometacina)

31. PCA-Visão do Neonatologista Ligação cirúrgica x indometacina (Cochrane, 2013) Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Malviya MN, Ohlsson A, Shah SS. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;3:CD003951

32. Mirea, 2012: 3556 RN com PCA ≤32 semanas Avaliação: tratamento conservador (16%) Indometacina (57%) Ligação cirúrgica (9%) Indometacina + ligação cirúrgica (18%) PCA-Visão do Neonatologista Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network Aumento da DBP, ECN, Severa ROP, mortalidade ou morbidade em relação ao conservador

33. OR significativamente maior para os tratados com ligação cirúrgica somente ou com indometacina e ligação cirúrgica em relação ao tratamento conservador Resultados compostos: OR significativamente maior para aqueles tratados com qualquer ligação cirúrgica versos não e ligação cirúrgica versos indometacina somente Sem diferenças estatística em relação aos tratados com indometacina versos conservador PCA-Visão do Neonatologista Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network O tratamento com indometacina não teve impacto em relação ao grupo conservador A ligação cirúrgica aumentou a morbimortalidade Mirea, 2012

34. Ligação cirúrgica (LC) x indometacina Pneumotórax RR= 2.68; IC a 95%:1.45 to 4.93 Retinopatia da prematuridade estágio III e IV RR 3.80; IC a 95%:1.12 to 12.93 Sem diferenças na DBP. Enterocolite necrosante, mortalidade, sepse, hemorragia intraventricular e níveis de creatinina PCA-Visão do Neonatologista Avaliação de diferentes tratamentos- Cochrane, 2013 Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants.

35. Ligação cirúrgica: aumenta DBP! Por quê? Diminuição da expressão dos genes envolvidos na angiogênese Aumento da expressão dos mediadores pró-inflamatórios Diminuição da expressão dos canais de sódio (edema pulmonar, atraso do clearance do líquido pulmonar, sem melhora na mecânica pulmonar) Outras complicações: hipotensão, paralisia de cordas vocais, deficiente neurodesenvolvimento, pneumotórax, quilotórax, infecção, deterioração cardíaca (esta, provavelmente por insuficiência adrenal relativa-El-Khuffash A, 2013); a milrinona pode ser de valor se débito cardíaco <200ml/kg/min 1 hora após a ligação (Jain, 2012); deficiente autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral (Chock, 2012) No momento: o atraso na ligação parece ser benéfico! PCA-Visão do Neonatologista Displasia broncopulmonar (DBP) Clyman, 2013

36. Ligação cirúrgica. Precoce ou Esperar? O atraso na ligação pode ser benéfico Há um corpo de evidências que sugerem redução significativa de morbidades quando a ligadura é retardada, como: hipotensão e necessidade de suporte inotrópico (Síndrome cardíaca pósligação!) paralisia das cordas vocais displasia broncopulmonar Deficiente neurodesenvolvimento PCA-Visão do Neonatologista Sehgal,2012; Clyman, 2012; Clyman, 2013

37. PCA-Visão do Neonatologista Ligation of the Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: Understanding the Physiology Afif F. El-Khuffash, Amish Jain, and Patrick J. McNamara J Pediatr 2013 (june);162:1100-1006 - da pós-carga VE - da pré-carga VE Súbita queda do débito cardíaco VE Efeito clínico: 6-12 hs após a ligação RN de risco: -<1000g -<26sem DC <200ml/kg 1 h após a ligação (preditor em 100% da síndrome cardíaca pósligação Determinantes fisiológicos da Síndrome Cardíaca pósligação no pré-termo Ao: aorta/LA: átrio esquerdo/LV: ventrículo esquerdo Indicação: critérios clínicos e ecocardiográficos Manuseio pós-operatório: -considerar agentes que reduzam a pós-carga (milrinona) e melhora a contratilidade (dobutamina); considerar volume, hidrocortisona Pode ocorrer em mais de 50%; mortalidade: 33%

38. PCA-Visão do Neonatologista À LUZ DAS EVIDÊNCIAS ATUAIS, O QUE FAZER?

39. Na tomada de decisão do fechamento da PCA (conduta expectante/medicamentosa/ligação cirúrgica) 1) Identificar subgrupos de RN de risco: -RN <28 semanas (3o dia de vida; dm≥1,5mm)(Sellmer,2013) (Morte ou severa morbidade: OR:5,0 (IC a 95%:1,4 a 19) -RN<1000g 2) Combinar achados ecocardiográficos + clínicos na definição da PCA hemodinamicamente significativa 3) Ligação cirúrgica: evitar o seu uso precoce no período neonatal PCA-Visão do Neonatologista Não há no momento evidências de fechar canais arteriais sem repercussões hemodinâmicas, principalmente nos RN> 1000g e ≥28 semanas) e muito menos, ligação cirúrgica precoce

40. Kaemp, 2011: Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a terapia de fechamento da PCA Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes atuar!) Augusto Sola “eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância” PCA-Visão do Neonatologista Entre Fatos e Mitos, esta é a nossa visão, em 11 de junho de 2013 Procure fazer a diferença, sem ser diferente! OBRIGADO!

41. OBRIGADO A TODOS! Departamento de Neonatologia do Hospital Albert Sabin, Fortaleza, Ceará