Clube de Revista

1. Clube de Revista Internato em Pediatria - ESCS 15 de janeiro de 2007 Paula Veloso Aquino 01/0063 Orientador: Dr. Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br

2. Artigo Original:Eritromicina e intolerância alimentar em RNs prematuros: um estudo randomizado

3. Introdução • RNs prematuros freqüentemente sofrem de intolerância alimentar e são expostos a alimentação por via nasoduodenal e parenteral por longo tempo. • Alimentação intravenosa prolongada pode apresentar riscos para os RNs como: disfunção hepática e infecção da corrente sangüínea • O estabelecimento da nutrição enteral é portanto um marco importante na condução dos prematuros.

4. Introdução • Como a intolerância alimentar em RNs é principalmente funcional: Entretanto: • Número de agentes procinéticos disponíveis é limitado e dados envolvendo segurança e eficácia em pacientes pediátricos são escassos. ↑ Uso de drogas pró-cinéticas

5. Introdução • Eritromicina é um agonista da motilina com efeito procinético. • Tem sido usada no tratamento de dismotilidade em adultos e crianças. • Evidências para uso em neonatos são conflitantes.

6. Objetivo • Avaliar a eficácia da eritromicina como uma droga procinética em promover motilidade gastrintestinal em neonatos prematuros com intolerância alimentar.

7. Métodos • Aprovado pelo Comitê Examinador Institucional do Hospital Infantil da Universidade de Mansoura, no Egito. • Conduzido na UTI Neonatal do mesmo hospital.

8. Métodos – Critérios de inclusão • IG < 37 semanas ( dados maternos + ecografia precoce + Escore de Ballard ); • Intolerância alimentar (= resíduo gástrico pré-prandial repetidamente > 30% do volume da alimentação das últimas 6h) • Alimentação com fórmula a base de proteína de leite de vaca; • Consentimento esclarecido dado pelos pais.

9. Métodos – Critérios de exclusão • Malformações congênitas importantes; • Anomalias anatômicas gastrintestinais; • Asfixia perinatal; • História de enterocolite necrotizante; • Sepse e doença orgânica abdominal confirmadas.

10. Métodos – Desenho do Estudo • Estudo prospectivo, duplo-cego, grupo-controle e randomizado. • Cada neonato participante foi colocado randomicamente em blocos paralelos, com uso de eritromicina ou placebo • A randomização foi também estratificada em: • grupos >32 semanas e • ≤ 32 semanas.

11. Métodos – Tamanho da Amostra • Critério estabelecido para nutrição enteral plena → revisão de neonatos, tratados sem eritromicina, nos 12 meses anteriores ao início do estudo. • Hipótese: Eritromicina reduziria o tempo necessário para alcançar nutrição enteral plena em 40%. • Amostra de 48 indivíduos seria necessária para testar a hipótese com poder de 0,80 e significância com valor de P < 0,05.

12. Métodos – Pontos avaliados no estudo Primário: • Tempo necessário para neonato aceitar nutrição enteral total (=Tolerância 150 ml/kg/dia por pelo menos 24h). Outros: • Nº de episódios de resíduo gástrico > 30% da alimentação das últimas 6h; • Ganho de peso; • Duração da nutrição parenteral; • Duração da internação hospitalar; • Ocorrência de Enterocolite Necrotizante. Droga (eritromicina ou placebo) interrompida quando alcançado ponto primário.

13. Métodos – Protocolos Alimentares • Início da alimentação (ambos os grupos): • Neonatos clinicamente estáveis. • Bolus, 3/3h por sonda nasogástrica. • Fórmula a base de proteína de leite de vaca para prematuros (S26, Wyeth Nutritionals) em diluição padrão (80 kcal/100 ml) • Volume inicial: 10 ml/kg/dia e ↑ de 20 ml/kg/dia, se tolerado, até alcançar nutrição enteral plena.

14. Métodos – Protocolos Alimentares • Bebês mantidos em decúbito ventral, com cabeceira elevada e minimamente manipulados após alimentação. • Resíduo gástrico (RG) medido 6/6h, antes da alimentação. • RG > 30% do volume alimentar nas últimas 6h → significativamente grande e um novo aumento do volume era adiado.

15. Métodos – Protocolos Alimentares • Alimentação adiada em caso de: • Mais de 1 episódio de vômito em 24h. • RG > ½ do volume ingerido nas últimas 6h. • Sinais clínicos e sintomas sugestivos de enterocolite necrosante ou outras patologias abdominais importantes. • Regurgitação repetida e aspiração pulmonar suspeitadas.

16. Métodos – Terapia / Placebo • Droga: Etilsuccinato de eritromicina, suspensão oral, 4mg/ml • Placebo: solução salina • Ambos misturados ao leite da dieta para mascarar aparência. (procedimento feito por pessoal não envolvido no manejo dos neonatos) • Tratamento nos 2 grupos: Igual, exceto pela administração da eritromicina.

17. Métodos – Análise Estatística • Variáveis contínuas: • Dados com distribuição normal: • t-test • Dados com distribuição não-normal: • Mann-Whitney Variáveis categóricas • X² test • Teste de Fisher • Software utilizado : SPSS; Release 10.0 • Significância: valor de P < 0,05

18. Resultados • Amostra: 60 pacientes randomicamente designados para grupos eritromicina (n= 30) e placebo (n= 30). • Excluídos da amostra (neonatos morreram antes de alcançar nutrição enteral plena): • Eritromicina: 5 pacientes • Placebo: 6 pacientes • 49 pacientes completaram o estudo.

19. Resultados • Comparação entre grupos : Não houve diferença estatisticamente significante em relação a dados demográficos e características clínicas.

20. Resultados

21. Resultados – Efeitos adversos Não houve diferença significativa entre os grupos

22. Discussão • Neonatos prematuros, IG > 32 semanas que receberam baixas doses de eritromicina VO: • Alcançaram nutrição enteral plena 5,8 dias mais cedo. • ↓ Episódios de RG e ↓ duração da nutrição parenteral. • Entretanto: Não demonstrou nenhuma vantagem em prematuros ≤ 32 semanas.

23. Discussão Estudos anteriores • Eritromicina → efetiva em ↓ tempo necessário para alcançar nutrição enteral plena • Eficácia também em IG menores: • Alta dose (30 mg/kg/dia) VO ou • Baixa dose (3 mg/kg/dia) EV.

24. Discussão • Presente estudo utilizou abordagem mais simples: • Benéfico ao diminuir a intolerância alimentar em neonatos prematuros > 32 semanas. • Entretanto baixa dose parece ser insuficiente para o tratamento de RNs ≤ 32 semanas Dose baixa + Administração via enteral

25. Discussão - Achados • Concordam com observações prévias. • ↓ Incidência e freqüência de grandes RG em prematuros > 32 sem. → eritromicina melhora esvaziamento gástrico e ↓ estase. • Evidências → Eritromicina exerce efeito motor gastrintestinal através da ativação de receptores da motilina: • Neurônios colinérgicos; • Músculos lisos do TGI superior.

26. Discussão Estímulo Via da motilina ↑ Amplitude e freqüência das contrações antrais ↑ Tônus gatrointestinal proximal ↓ Pressão esfíncter pilórico ↓ Tônus pilórico ↑ Freqüência de contrações duodenais

27. Discussão • Nota: Todos neonatos foram mantidos em decúbito ventral durante 1h após cada alimentação. Efetividade similar da eritromicina não pode ser extrapolada caso sejam mantidos em posição supina ou lateral.

28. Discussão • Eritromicina → uso não se associou a ↓ duração das internações. Explicação: Tempo de internação depende de diversos fatores que não podem ser modificados pelo uso da eritromicina.

29. Discussão • Contrações peristálticas vigorosas; • Abertura do esfíncter pilórico; • Conseqüente esvaziamento gástrico. • Baixas doses de eritromicina oral não melhoraram o curso da intolerância alimentar em prematuros ≤ 32 semanas neste estudo. • Estudo recente: Eritromicina oral → Falhou em induzir Fase III do Complexo Motor Migratório (CMM) em neonatos < 31 semanas Entretanto induziu Fase III, dose dependente, nos > 32 semanas.

30. Discussão • Não foram identificados CMM em neonatos < 32 sem. mesmo com concentrações plasmáticas de motilina semelhantes às de adultos. • Prematuros ≤ 32 semanas: • Não há desenvolvimento funcional adequado necessário a indução de episódios da Fase III pela eritromicina. • Além da estase gástrica severa outros fatores do hospedeiro imaturo nos quais a eritromicina não tem efeito determinam a intolerância alimentar Imaturidade da capacidade digestiva e absortiva intestinal

31. Discussão • Importante esclarecer que o processo de amadurecimento intestinal em neonatos prematuros pode variar de uma criança para a outra. • Portanto não se pode determinar a IG como pré-requisito para a eficácia da eritromicina. • Este conceito explica os achados contraditórios em diferentes estudos sobre o uso da eritromicina em RNs prematuros.

32. Discussão – Resumo • Baixas doses de eritromicina têm efeitos benéficos na intolerância alimentar e diminuição da duração da Nutrição parenteral em RNs prematuros > 32 semanas de gestação. • Efeito semelhante não foi encontrado em neonatos com idades menores.

33. Discussão – Resumo • Estudos adicionais são necessários para avaliar segurança da administração em RNs. Antes destes, a eritromicina deve ser usada cautelosamente nesta população. • Estudo conduzido com o uso alimentação a base de fórmula e não fornece dados que sugiram se bebês em uso de leite materno responderiam ou não similarmente à eritromicina.

34. Leia o artigo integral: • ORIGINAL ARTICLE • Erythromycin and feeding intolerance FREE

35. Referência do Artigo: • Ng PC, So KW, Fung KSC, Lee CH, Fok TF, Wong E et al. Randomized controlled study of oral erythromycin for treatment of gastrointestinal dysmotility in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84: F177–F182. | Article | PubMed | ChemPort | • Barnett CP, Omari T, Davidson GP, Goodchild L, Lontis R, Dent J et al. Effect of cisapride on gastric emptying in premature infants with feed intolerance. J Pediatr Child Health 2001; 37: 559–563. | Article | ChemPort | • Su BH, Lin HC, Peng CT, Tsai CH. Effect of erythromycin on feeding intolerance in very low birth weight infants: a preliminary observation. Acta Pediatr Sin 1998; 39: 324–326. | ChemPort | • Aanpreung P, Vajaradul C. Clinical use of erythromycin in children with gastrointestinal dysmotility. J Med Assoc Thai 2001; 84: 1021–1026. | PubMed | ChemPort | • Kubota M, Nakamura T, Motokura T, Mori S, Nishida A. Erythromycin improves gastrointestinal motility in extremely low birth weight infants. Acta Paediatr Jpn 1994; 36: 198–201. | PubMed | ChemPort |

36. Berne JD, Norwood SH, McAuley CE, Vallina VL, Villareal D, Weston J et al. Erythromycin reduces delayed gastric emptying in critically ill trauma patients: a randomized, controlled trial. J Trauma 2002; 53: 422–425. | PubMed | ChemPort | • Patole S, Rao S, Doherty D. Erythromycin as a prokinetic agent in preterm neonates: a systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: 301–306. | Article | • Ballard J, Khoury JC, Wedig K, Wang L, Eilers-Walsman BL, Lipp R. New Ballard Score, expanded to include extremely premature infants. J Pediatr 1991; 119: 417–423. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Costalos C, Gounaris A, Varhalama E, Kokori F, Alexiou N, Kolovou E. Erythromycin as a prokinetic agent in preterm infants. J pedaitr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 23–25. | Article | ChemPort | • Nogami K, Nishikubo T, Minowa H, Uchida Y, Kamitsuji H, Takahashi Y. Intravenous low-dose erythromycin administration for infants with feeding intolerance. Pediatr Int 2001; 43: 605–610. | Article | PubMed | ChemPort | • Parkman H, Pagano AP, Vozzelli MA, Ryan JP. Gastrokinetic effects of erythromycin: myogenic and neurogenic mechanisms of action in rabbit stomach. Am J Physiol 1995; 269: G418–G426. | PubMed | ChemPort

37. Otterson M, Sarna SK. Gastrointestinal motor effects of erythromycin. Am J Physiol 1990; 259: G355–G363. | PubMed | ChemPort | • Janssens J, Peeters TL, Vantrappen G, Tack J, Urbain JL, De Roo M et al. Improvement of gastric emptying in diabetic gastroparesis by erythromycin. Preliminary studies. Engl J Med 1990; 322: 1028–1031. | ChemPort | • Bruley des Varannes S, Parys V, Ropert A, Chayvialle JA, Roze C, Galmiche JP. Erythromycin enhances fasting and postprandial proximal gastric tone in humans. Gastroenterology 1995; 109: 32–39. | Article | PubMed | ChemPort | • Fraser R, Shearer T, Fuller J, Horowitz M, Dent J. Intravenous erythromycin overcomes small intestinal feedback on antral, pyloric, and duodenal motility. Gastroenterology 1992; 103: 114–119. | PubMed | ChemPort | • Jadcherla SR, Berseth CL. Effect of erythromycin on gastroduodenal contractile activity in developing neonates. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 16–22. | PubMed | ChemPort | • Orenstein S. Erythromycin and gastroduodenal contractile activity. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4: 227–228. | PubMed | • Tomomasa T, Miyazaki M, Koizumi T, Kuroume T. Erythromycin increases gastric antral motility in human premature infants. Biol Neonate 1993; 63: 349–352. | PubMed | ChemPort | • Dellagrammaticas HD, Iacovidou N, Megaloyanni E, Papadimitriou M, Kapetanakis J. Effect of low-dose oral erythromycin on gastric aspirates in ventilated neonates less than 32 weeks of gestation. Preliminary results. Biol

38. Otterson M, Sarna SK. Gastrointestinal motor effects of erythromycin. Am J Physiol 1990; 259: G355–G363. | PubMed | ChemPort | • Janssens J, Peeters TL, Vantrappen G, Tack J, Urbain JL, De Roo M et al. Improvement of gastric emptying in diabetic gastroparesis by erythromycin. Preliminary studies. Engl J Med 1990; 322: 1028–1031. | ChemPort | • Bruley des Varannes S, Parys V, Ropert A, Chayvialle JA, Roze C, Galmiche JP. Erythromycin enhances fasting and postprandial proximal gastric tone in humans. Gastroenterology 1995; 109: 32–39. | Article | PubMed | ChemPort | • Fraser R, Shearer T, Fuller J, Horowitz M, Dent J. Intravenous erythromycin overcomes small intestinal feedback on antral, pyloric, and duodenal motility. Gastroenterology 1992; 103: 114–119. | PubMed | ChemPort | • Jadcherla SR, Berseth CL. Effect of erythromycin on gastroduodenal contractile activity in developing neonates. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 16–22. | PubMed | ChemPort | • Orenstein S. Erythromycin and gastroduodenal contractile activity. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4: 227–228. | PubMed | • Tomomasa T, Miyazaki M, Koizumi T, Kuroume T. Erythromycin increases gastric antral motility in human premature infants. Biol Neonate 1993; 63: 349–352. | PubMed | ChemPort | • Dellagrammaticas HD, Iacovidou N, Megaloyanni E, Papadimitriou M, Kapetanakis J. Effect of low-dose oral erythromycin on gastric aspirates in ventilated neonates less than 32 weeks of gestation. Preliminary results. Biol Neonate 2002; 81: 213–216. | Article | PubMed | ChemPort |

39. Consultem: • O SIGNIFICADO DO RESÍDUO GÁSTRICO NO AVANÇO DA DIETA ENTERAL PRECOCE EM RECÉM-NASCIDO DE MUITO MUITO BAIXO PESO • Autor(es): Mihatsh WA, von Schoenaich P, Fahnenstich, Dehne N, Ebbecke H, Plath C, von Stockhausen H-B, Muche R, Franz A, Polhlandt F

40. Obrigada!