TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA AMPİRİK TEDAVİNİN SONUÇLARI

1. TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINDA AMPİRİK TEDAVİNİN SONUÇLARI DOÇ. DR. A. GONCA İMİR YENİCESU CUMHURİYET ÜNİVERSİTESİ

2. Tanımlama • Tekrarlayan gebelik kayıpları (TGK) 20 hafta öncesinde, iki yada daha fazla gebelik kaybı olarak ifade edilmektedir. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2008;89:1603

3. Prevalans • Bir kez düşük % 15-40 • İki kez düşük %2-5 • Üç kez ardarda düşük %1 ‘den azdır. Christiansen OB. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2005 Apr;83(4):821-39.

4. Kaplan-Meier plot showing percentage of women in the recurrent miscarriage cohort who have had at least one live birth after first consultation by number of miscarriages before first consultation. (Lund et al. Recurrent miscarriage and prognosis for live birth. Obstet Gynecol 2012.) Practice Committee. Fertil Steril 2012.

5. Etiyoloji • Genetik faktörler • Endokrin faktörler • Otoimmun faktörler • (Anti-Fosfolipidsdr, • Trombofili) • Anatomik faktörler • Enfeksiyonlar • İdiopatik

6. Etiyoloji • 1- Genetik nedenler: Parental yapısal ve gebelik ürününe ait kromozomal bozukluklar • 2- Endokrin nedenler: Luteal faz defekti, Hipo/Hipertiroidi, D. Mellitus, PCOS, Hiperprolaktinemi • 3- Enfeksiyona bağlı nedenler: CMV, M.Hominis, U.Urealyticum, T.Gondii, Rubella, Coxackie, Herpetikviruslar

7. Etiyoloji • 4- Anatomik nedenler: Konjenitaluterin anomaliler, Asherman sendromu, servikal yetmezlik, in utero DES maruziyeti • 5- İmmunolojik nedenler: Otoimmun, Alloimmun • 6- Trombofili: Kalıtsal, Edinsel • 7- Diğer: Sigara, Alkol, Kimyasallar, Radyasyon

8. Heterojenite • Gebeliğin farklı dönemlerinde etki eden etiyolojik faktörlerin farklı olması nedeniyle gebelik kayıplarının preembryonik , embryonik ve fetal dönem olarak ayrı ayrı sınıflanması ve çalışmaların bu şekilde planlanması önerilir. Dawood F. Recurrent miscarriage: anoverview. Reviews in Gynaecological Practice 2003;3:46-50.

9. Günümüzde bilinen etiyolojik faktörler incelense bile TGK nedeniyle başvuran hastaların %50’sinde belirgin bir neden saptanamamaktadır. • Ancak hiçbir tedavi uygulanmasa dahi TGK hastalarının %50-70’inde canlı doğumla sonuçlanan başarılı gebelikler gerçekleşir.

10. YÖNETİM • Anamnez, obstetrik hikaye • Antifosfolipid sendrom bulguları araştırılmalıdır. • Tam bir FM ile uterus, serviks ve vajen anomaliler için değerlendirilmelidir.

12. Tekrarlayıcı gebelik kayıplarında önerilen testler • *Açlık kan şekeri, TSH, prolaktin • * HSG veya histeroskopi • * Parentalkaryotip incelemesi • Trombofili taraması : Aktive protein C rezistans oranı, Antitrombin III, Protein C ve S ölçümü? Antifosfolilipid sendrom teşhisinde aCLA ve LA

13. Genetik faktörler için, • Translokasyon taşıyıcıları • 35 yaş üzeri kadınlar • Daha önce aneuploid abort yaptığı bilinen çiftlere PGD önerilebilir.

14. TEDAVİ • Ampirik tedavi: • Kuramsal bir temele dayanmayan, deney ve tecrübe ile anlaşılmış olan (bilgi, bağıntı vb.) • Etki mekanizması bilinmeden, sadece tecrübeyle belli bir sonucun elde edileceği bilinerek yapılan.

15. TEDAVİ • Uterin ve servikal anomaliler uygun cerrahi ile tedavi edilmelidir. • Genetik testler teşvik edilmeli, kromozomal bozukluk teşhis edilenlere genetik danışma verilmesi sağlanmalıdır.

16. Ampirik tedavi • Antitrombotik tedavi • *Heparin (DMAH), Aspirin • Levotiroxin tedavisi • Paternal lökosit • IVIG

17. Ampirik tedavi • Antitrombotik tedavi • *Heparin (DMAH), Aspirin • Levotiroxin tedavisi • Paternal lökosit • IVIG

18. Antithrombotic treatment for recurrent pregnancy loss? Greer IA. Antithrombotic treatment for recurrent pregnancy loss? J ThrombHaemost 2011; 9: 302–305. • a prothrombotic phenotype, regardless of specific heritablethrombophilia, underlies RPL then it is logical to consider antithrombotic treatment for unexplained RPL. • Asheparins have potentially beneficial effects on trophoblast,an effect mediated through mechanisms other than ananticoagulant effect is possible.

19. ALIFE TRIAL the Aspirin CombinedwithLow-Molecular-Weight Heparin and Aspirin Alone in Womenwith Recurrent Miscarriage Kaandorp SP, N EnglJmed 2010; 362: 1586–96.

20. Of the 364 women with recurrent miscarriage, who wereattempting to conceive, 299 became pregnant. The interventioncommenced at 6 weeks gestation following the confirmation ofa viable pregnancy. • The trial was halted prematurely when theData Safety Monitoring Board advised discontinuationbecause of futility. • Low dose aspirin combined with theLMWH nadroparin, and aspirin alone, did not improve livebirth rates compared to placebo in these women.

21. SPIN Trial(theScottishPregnancyIntervention) Clark P, Blood 2010; 115: 4162–7. • Thistrialcomparedintensivepregnancysurveillancealonewith an antithromboticintervention, LMWH (enoxaparin), combinedwithlowdose aspirin, in 294 womenwith a history of twoormore RPL. • Therewas no reduction in pregnancyloss rate withantithromboticintervention [oddsratio 0.91 (95%CI 0.52–1.59)] comparedwithsurveillancealone.

22. Table: Patientsandoutcome in the SPIN theScottishPregnancyInterventionTrial

23. These data showthatantithromboticinterventionshould not be recommendedforunexplained RPL in general. • However, theremay be specificgroupssuch as thosewith an heritablethrombophilia, orwiththreeormorelosses, orsecondtrimesterlossesthatmightbenefit. Greer IA. Antithrombotic treatment for recurrent pregnancy loss? J ThrombHaemost 2011; 9 : 302–305.

24. RPL and no identified thrombophilia.these trials compared enoxaparin 20 mg day vs. no treatmentor placeboin women idiopathicrecurrent miscarriages and reported higher rates of successfulpregnancy outcome with LMWH. • However both had significantmethodological limitations such as lack of prospectivetrial registration and unclear blinding and thus may beassociatedwithsignificantbias. Badawy AM, J ObstetGynaecol 2008; 28: 280–4. • Fawzy M, Arch GynecolObstet 2008; 278: 33–8.

25. Effectiveness of aspirin compare with heparin plusaspirin in recurrent pregnancy loss treatment: A Quasi experimentalstudy N Ghasemi, Iran J ReprodMedVol. 12. No. I. pp: 73-76, 2014 • Background: Using aspirin, heparin, or both in women with unexplained recurrentmiscarriage could be useful, because this problem might be initiated by thrombosis in decidualvessels. • Materials and Methods: 520 women, whohad a history ofunexplained recurrent miscarriage. 250 women were assigned to receive aspirin (80 mg daily) fortwo month before pregnancy and after confirmation of a viable pregnancy until 36weeks of gestation or receive aspirin plus heparin (5000 unit twice aday) subcutaneously after confirmation of viable pregnancy until 4 weeks afterdelivery. • Conclusion: Live-birth rates did not different significantly among the two studygroups.

26. Efficacy of three different antithrombotic regimens on pregnancyoutcome in pregnant women affected by recurrent pregnancy loss A. Giancotti, The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2012; 25(7): 1191–1194 • Conclusion: For the congenital thrombophiliawe have studied physiologicalinhibitors of coagulation (antithrombin, protein C, protein S),factor V Mut and factor II (G20210A) Mut. • For the acquired thrombophilia, we have studied the presence of LA, ACA and plasma levels of Homocysteine.

27. (a) group 1: ASA 100 mg daily until third month of pregnancy, • (b) group2: low molecular-weight heparin (LMWH) – enoxaparine 40 mg daily until third month of pregnancy, (c) group 3: ASA 100 mgplus LMWH 40 mg daily until third month of pregnancy.

28. In negative to thrombophilic screening pregnant women, thecomparison of efficacy of the three treatments shows that allthree treatment regimens were significantly effective comparinglive births against fetal losses. • Comment:We suggest that thromboprophylaxisis indicated in women with RPLindependently frompositivenesstothrombophilicmarkers.

29. Ampirik tedavi • Antitrombotik tedavi • *Heparin (DMAH), Aspirin • Levotiroxin tedavisi • Paternal lökosit • IVIG

30. Treatment of recurrent pregnancy loss byLevothyroxine in women with high Antl-TPO antibody M H Mosaddegh, Iran J Reprod Med Vol. 10. No. 4. pp: 373-376, July 2012 Conclusion: Levothyroxine reduces the incidence ofspontaneous abortions in women with high Anti-TPO antibody. It decreased anti-TPO antibody levels after 2-3 months treatment.

31. Thyroidperoxidaseantibodyin women with unexplained recurrentmiscarriage: revalence, prognosticvalue, and response to empirical • thyroxinetherapy • Junhao Yan, Fertil Steril 2012;98:378–82. Conclusion: Empiricalthyroxine therapy in those who tested positive did not seem to improveoutcome.

32. İmmunoterapi •  Nedeni açıklanamayan TGK olan hastalarda normal plasentasyon ve embryo gelişimini bozan henüz tanımlanamayan immunoloijk problemler bulunduğu düşünülerek maternalimmunomodulatuar tedaviler verilmektedir. Orgad, S. Hum Reprod, 1999.,Ramhorst, R.,  Am J ReprodImmunol, 2000.

33. Ampirik tedavi • Antitrombotik tedavi • *Heparin (DMAH), Aspirin • Levotiroxin tedavisi • Paternal lökosit • IVIG

34. İmmunoterapi • 1. Paternal lökosit immunizasyonu • a. Maternalimmun cevap artar, • b. Antipaternalsitotoksik antikorların (APCA), anti- idiotipik antikorların (Ab2) ve mikst lenfosit reaksiyon bloke edici antikorların (MLR-Bf) oluşumunu sağlar. •  c. Maternal T hücrelerinin paternal antijenleri algılayarak anti-T hücre reseptör idiotipik antikor (anti TCR) oluşumuna neden olarak fetusunmatermalimmunolojik ataktan kurtulmasını sağlar. • d.  Th1 sitokinlerini ve NK hücre aktivitesini de azaltır. Ramhorst, R.,  Am J ReprodImmunol, 2000.

35. 2006 • Immunotherapy for recurrent miscarriage. • TGK ile ilgili 12 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinde bu tedavinin klinik etkisi olmadığı gösterilmiştir.

36. Ampirik tedavi • Antitrombotik tedavi • *Heparin (DMAH), Aspirin • Levotiroxin tedavisi • Paternal lökosit • IVIG

37. 2. İntravenözimmunglobulin (IVIG) • a. İn-vitro koşullarda proinflamatuarsitokinlerin üretimini baskılar. • b. NK sayısı/aktivitesini azaltır. • c. Patolojik antikorları, Fc kısmı ile etkileşerek ya da pasif olarak anti-idiotipik antikorlar (Ab2) ile nötralize eder. Christiansen, O.B.,J ReprodImmunol, 2004.

38. 2006 • Immunotherapy for recurrent miscarriage. • TGK olgularında IVIG tedavisi üzerine 8 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinde canlı doğum oranlarında iyileşme saptanmamıştır. •  Tekrarlayan gebelik kaybı yaşayan hastaların yönetiminde immunoterapinin deneysel tedavi dışında yeri yoktur.

39. EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJ • 1. TGK 20 hafta öncesinde, iki yada daha fazla gebelik kaybı olup %2-5 oranında görülür. • 2. Etiyolojide heterojenite (genetik, endokrin, otoimmun, anatomik ve trombofilik sebepler) mevcuttur. • 3. TGK hastaların %50’sinde belirgin bir neden saptanamamaktadır.

40. EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJ 4. Hiçbir tedavi uygulanmasa dahi TGK hastalarının %50-70’inde canlı doğumla sonuçlanan başarılı gebelikler gerçekleşir 5. Antitrombotikler ile tedavi meta analizlerde etkin gibi görünmekle birlikte çalışmaların yetersizliklerinden kaynaklanan önemli sorunları mevcuttur.

41. EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJ 6. Levotiroxin ve immunoterapinin ampirik tedavide yeri yoktur. 7. Uygulamada olan tüm tedavilerin iyi tasarlanmış çalışmalarda etkinliklerinin gösterilmesi gerekmektedir. 

42. EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJ • Gelecekte tekrarlayıcı gebelik kaybının etiyolojik nedenlerinin daha net saptanması, tedavide fikir birliği oluşabilmesi ve standart tedavi protokollerinin önerilebilmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.