L’ hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable

1. L’hypophosphatasie (HPP), une maladie génétique rare et de sévérité variable D'après Whyte M et al., Ann NY AcadSci 2010;1192:190-200 • Ostéopathie congénitale secondaire à une mutation inactivantedu gène codant pour l’iso-enzyme (tissu non spécifique) de la phosphatase alcaline (ou TNSALP) • Des centaines de mutations sont connues à ce jour avec des formes autosomiques dominantes et des formes récessives • Cette mutation inactivante de la phosphatase alcaline entraîne une accumulation extracellulaire du pyrophosphate inorganique avec • Des troubles de la minéralisation des os et des dents, • Une chondrocalcinose • Des atteintes extra-osseuses( neurologiques dont épilepsie, respiratoires par déformation thoracique) Anomalies des métaphyses, incurvationdes diaphyses, fissures spontanéessurtout des métatarses et des fémursde consolidation très lente

2. Un nouveau-né sur 100 000 sera atteint d’une forme sévère parfois létale d’hypophosphatasie Mortalité des formes périnatales et du nourrisson : de 58 à 100 % à 1 an D'après Whyte M et al., Ann NY AcadSci 2010;1192:190-200 • 5 formes cliniques de sévérité variable : • HPP périnatale : létale in utero ou rapidement à la naissance • HPP du nourrisson : avant 6 mois, troubles du développement et rachitisme sévère • HPP pédiatrique : troubles de la marche, douleurs, rachitisme • HPP de l’adulte : âge moyen de la vie, souvent fractures de contrainte ne cicatrisant pas avec édentation précoce et notion de rachitisme dans l’enfance • Odontohypophosphatasie : atteinte dentaire isolée sans signe radiologique ou d’ostéomalacie

3. Extrême variabilité de la gravité de l’expression clinique de l’hypophosphatasie : série de 174 enfants (1) ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé • Étude rétrospective sur 25 ans de 174 enfants atteints d’hypophosphatasie (la mutation TNSALP a été retrouvée chez 105 des 107 enfants testés) • 13 survivants de forme du nourrisson, • 96 enfants atteints de forme pédiatrique (58 sévères, 38 légères), • 65 formes odontologiques, • aucun n’était un survivant d’une forme péri-natale ou porteur sain. • Le signe clinique le plus fréquent est la perte prématurée des dents de lait avant l’âge de 5 ans avec en moyenne perte de • 4 dents pour la forme odontologique • 6 dents pour la forme pédiatrique légère • 7 dents pour la forme pédiatrique sévère • 9 dents pour la forme du nourrisson

4. Extrême variabilité de la gravité de l’expression cliniquede l’hypophosphatasie : série de 174 enfants(2) ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract FR0436, actualisé • Tous les paramètres mesurés (taille, poids, nombre et perte prématurée de dents, force musculaire, DMO basse) sont de plus en plus anormaux au fur et à mesure de la sévérité de l’HPP p = 0,996 p = 0,0005 p = 0,0482 DMO rachis z-score (ajusté selon âge de taille) Formelégère enfance Formesévère enfance Odonto Nourrisson n = 35 n = 27 n = 33 Odonto Forme sévère enfance n = 7 Forme légère enfance Nourrisson

5. L’hypophosphatasie n’est plus orpheline : enzymothérapie de substitution par asfotase alpha D'après Whyte M et al., New Engl J Med 2012;366:904-13 • L’asfotase alpha est une phosphatase alcaline (TNSALP) recombinante humaine • Cette protéine de fusion est administrée par voie sous-cutanée • Une étude préliminaire ouverte avait rapporté l’expérience d’asfotase alpha pendant au maximum 1 an chez 11 enfants âgés de moins de 3 ans atteints de forme sévère à risque létal d’HPP avec • une cicatrisation des lésions osseuses • une amélioration de la minéralisation osseuse prouvée par radiographies • une amélioration de la fonction pulmonaire, de la fonction physique et du développement

6. Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction physique et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (1) ASBMR 2014 – D'après Madson K et al., abstract 1081et Whyte M et al., abstract FR0435, actualisés • Il s’agit de la phase d’extension de l’étude ouverte princeps publiée en 2012 • Douze des 13 patients ont reçu 3 ans de traitement par asfotasealpha,jusqu’à 6 mg/kg/semaine en SC (comparés à des enfants d’une série historique suivis pendant 2 ans) • A 3 ans • Amélioration de la fonction physique (test de marche de 6 minutes et testsde force et de mobilité) • Nette amélioration du handicap, des scores de douleur et de la taille Z-score de Taille couchée/taille debout : variation moyenne/inclusion 0,9 ; -0,1 2,2 ; -1,4 1,9 ; -1,0 3,8 ; -1,5 4,1 ; 1,4

7. Effets soutenus à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction et les douleurs au cours de l’HPP sévère à haut risque létal (2) Effet rapide et soutenu à 3 ans de l’asfotase alpha sur le rachitisme, la fonction, la douleur avec réduction du handicap ASBMR 2014 – D'après Madson K et al. ASBMR 2014 Abst 1081 et Whyte M Poster FR0435 actualisé actualisé • Amélioration significative du rachitisme pendant les 6 premiers mois avec un effet soutenu démontré en radiographie à 3 ans (p = 0,0078 versus série historique) • La plupart des effets indésirables ont été des réactions légères à modéréesau site d’injection • Des anticorps anti-asfotase sont apparus chez les 12 enfants, dont 2 neutralisants mais sans impact sur l’efficacité Délai/inclusion Inclusion 1 an 2 ans 3 ans

8. Asfotase alpha dans l’hypophosphatasie sévère à risque létal de l’enfant : effet sur la survie ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé • Étude comparative de survie des enfants HPP de forme périnatale ou infantile • Traitement : enfants traités par asfotase dans les 2 études de phase 2 en cours à ce jour (n = 37) • Historique: contrôle d’une série historique appariés pour l’atteinte thoracique rachitique, l’insuffisance respiratoire et l’épilepsie (n = 48) • Les critères analysés sont : • Critère principal : survie globale • Critère secondaire : survie sans ventilation mécanique • En comparaison à la série historique, l’asfotase améliore la survie globale (p < 0,0001) et la survie sans ventilation mécanique (p < 0,0001)

9. Courbe de survie globale (Kaplan-Meyer)des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létal ASBMR 2014 – D'après Whyte M et al., abstract 1097, actualisé Amélioration de la survie globale et de la survie sans ventilation mécanique des hypophosphatasies pédiatriques à haut-risque létaltraitées par asfotasealpha Asfotase alfa Série historique contrôle p < 0,0001