Farmakologie onemocnění zažívacího traktu

1. Farmakologie onemocnění zažívacího traktu PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D. Farmakologický ústav 1.LF a Remedia

2. Osnova • Léčba následků kyselosti/překyselení žaludku • Antacida • Antiulceróza • Prokinetika • Laxativa • Antidiaroika • Antiemetika • Spasmolytika • Ostatní

3. 1. Léčba následků kyselosti/překyselení žaludku

4. Antacida • Chemicky slabé báze - neutralizace HCl (pepsin inaktivní nad pH > 4) • Dyspepsie – „pálení žáhy“ • častá aplikace - 1 až 3 hod. po jídle (+ před spaním) • NÚ - poruchy motlity - průjem, zácpa - střídání přípravků • vyjímečně - systémová alkalóza (pacienti s renální poruchou) • vysoké dávky - Na - přetížení u pac. se srdečním selháním • Lékové interakce antacid (antibiotika, digoxin, H2-antagonisté.)

6. Léčba peptického vředu • Peptický vřed žaludku a duodena- slizniční defekt, který vzniká v dosahu kyselého, pepticky aktivního žaludečního sekretu a proniká přinejmenším pod muscularis mucose (tj. do submukózní vrstvy) • Eroze – slizniční defekt menšího rozsahu než vřed • Postižené oblasti GIT(v dosahu HCl) - jícen, žaludek, duodenum ... • V průběhu života onemocní peptickým vředem až 5-10 % populace (= onemocnění denní praxe) • Možné rozdělení dle převládající etiologie • Primární vředová choroba – Helicobacter pylori pozitivní bez dalších zjevných příčin • Vředy sekundární – polékové (NSAID!), endokrinní (Zollingerův-Ellisonův syndrom, stresové…. • Symptomy – epigastrická bolest (na lačno/po jídle), pyróza a dyspeptické obtíže (nauzea, říhání, nechutenství ...) • Komplikace - krvácení (hematemeze/meléna), perforace (NSAID!) - recidivy onemocnění

7. Kontrola žaludeční sekrece • Stimulace sekrece HCl v parietálních buňkách žaludku • Nervová – parasympatikus – n. vagus (acetylcholin z postgangliových cholinergních neuronů) • Endorinní – (gastrin z G buněk antra) • Parakrinní – (histamin uvolněný z buněk podobných enterochromafinním buňkám, ECL-C)

9. Agresivní a protektivní faktory • Za fyziologických podmínek hraje zásadní roli rovnováha mezi agresivními a protektivními faktory • Agresivní faktory: • Endogenní: HCl, aktivní pepsin (sekrece gastrinu, histaminu a acetylcholinu), duodenální sekret – reflux (žlučové kyseliny …) • Exogenní: infekce H. pylori, alkohol (zvláště pak koncentrovanější), kouření & nikotin, káva a kofein, léčiva (NSAID a glukokortikoidy !!!) a stres! • Protektivní faktory • Hlen (normální skladba a množství), intaktní mikrocirkulace, alkalická sekrece hydrogenkarbonátů (HCO3-), normální syntéza a sekrece prostaglandinu E2

11. Cíl léčby • Odstranění bolesti a dyspeptických obtíží • Zhojení vředů • Zábrana recidiv Skupiny léčiv • Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci • Inhibitory protonové pumpy • H2- antihistaminika • Selektivní parasympatolytika (pirenzepin – dnes málo užíván) • Eradikační léčba Helicobacter pylori • Léčiva ochraňující gastroduodenální sliznici • Léčiva posilující endogenní protektivní mechan. - cytoprotektiva • Léčiva přímo zvyšující pH v žaludku – antacida

14. Inhibitory protonové pumpy • Léčiva, která ireverzibilně inhibují efektorový mechanismus zodpovědný za sekreci HCl tj. protonovou pumpu (H+/K+-ATPáza) - inhibice sekrece tedy nezávisí na stimulačním podnětu! • Účinek je dlouhodobý (až 24 h) a závisí na syntéze nové funkční H+ pumpy (návrat do normálu až za cca 4 dny) • Léčiva: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol • Způsob podání: nejčastěji p. o. (v acidorezistentních tobolkách), parenterálně (i.v. při akutních stavech – např. krvácení) • Farmakokinetika: jsou to proléčiva, která se uvolňují z acidorezistentního obalu ve střevě, kde se vstřebávají a cirkulací se dostávají do parietálních buněk žaludeční sliznice, kde se bioaktivují a akumulují (ion-trap). V játrech probíhá biotransformace.

15. Inhibitory protonové pumpy • Indikace: • Peptický vřed • Zollinger-Ellisonův syndrom – adenom - hypergastrineamie • Refluxní oesophagitida • Eradikace helicobactera pylori • Profylaktická léčba u rizikových pacientů léčených NSAID • NÚ: velmi dobrá snášenlivost – výskyt NÚ je nízký (mohou se objevit bolesti hlavy, dyspeptické obtíže; velmi zřídka poruchy krvetvorby) Pozn. • Kombinace s H2-antihistaminiky nemá opodstatnění, protože inhibitory protonové pumpy působí přímo na efektor

17. Helicobacter pylori Problém!

18. Eradikační léčba H. pylori • Má zásadní vliv na četnost relapsu (recidivu) onemocnění (po eradikaci 0-9%) • Kombinace inhibitoru protonové pumpy(omeprazol n. pantoprazol) a dvou ATB(amoxicilin, klaritromycin, metronidazol) • Nejčastější kombinace (2 x denně, 7 dní) • Omeprazol+amoxicilin+klaritromycin (až 96%) • Omeprazol+metronidazol+klaritromycin (až 95%) • Omeprazol+amoxicilin+metronidazol(až 79%) MACH studie (1995) Možné začlenit sloučeniny bismutu

19. Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreciH2-antihistaminka • Vysoce selektivní kompetitivní antagonistéH2-histaminových receptorů • Absorpce z GIT (systémový účinek); hlavní účinek na H2 rec. v žaludku • Inhibice histaminem zprostředkované parakrinní stimulace žaludeční sekrece • Inhibiční účinek na: bazální, noční i stimulovanou sekreci • Léčiva (i OTC): ranitidin, famotidin, (cimetidin) • Způsob podání: hlavně p.o., možnost parenterální podání. Per os se podávají v jedné dávce na noc nebo rozděleně ráno a večer • NÚ: léčba ranitidinem nebo famotidinem je velmi dobře snášena, malý výskyt NÚ! (cimetidin- gynekomastie, snížení libida nebo stavy zmatenosti +inhibice CYP450!)

21. Další skupiny antiulcerózních látek: • Sukralfát– hlinitá sůl oktasulfátu sacharózy • po p.o. podání se nevstřebává a v kyselém prostředí výrazně adheruje k narušené sliznici a tvoří ochranou vrstvu bránící difúzi H+/aktivního pepsinu k vředu, váže na svém povrchu pepsin a žlučové kyseliny. ------- Nejsou již na trhu: • Pirenzepin – M1-selektivní parasympatolytikum (kompetitivní antagonista) • Analoga prostaglandinů (PGE2 a PGI2) • Nelze podávat přímo PGE2 – vysoce labilní • Posilují protektivní vlivendogenních ochranných prostaglandinů • Indikace: profylaxe poškození sliznice gastroduodena při léčbě NSAID (dlouhodobá terapie, vyšší dávky, rizikoví pacienti) • Misoprostol, enprostil • Soli bismutu – ochranná vrstva, mírné antibakteriální účinky

22. 2. Prokinetika

23. ProkinetikaLéčiva zvyšující motilitu GIT • Tato léčiva zvyšují • Tonus dolního jícnového svěrače(zabraňují gastro-oesophageálnímu refluxu) • Vyprazdňování žaludku(zlepšují symptomy gastroparézy, funkční dyspepsie) • Motilitu střeva(především proximální část tenkého) • Mechanismus účinku • Antagonismus D2-receptorů– což vede k desinhibici myenterických neuronů a zvýšené sekreci ACh • Modulace 5-HT receptorů (5-HT4, 5-HT1) – komplexnější účinky vedoucí mj. též ke zvýšené sekreci ACh

24. Prokinetika • Domperidon – téměř výhradně kompetitivní D2-antagonista • Neproniká do HEB – ale ovlivňuje centra, která jsou vně HEB • Area postrema (antiemetický účinek) • Hypofýza (zvýšená sekrece prolaktinu) • Nežádoucí účinky: gynekomastie/galaktorea, amenorea • Metoklopramid • Mechanismus účinku: komplexnější – vedle D2-antagonismu je agonistou 5-HT4a senzibilizuje M-receptory k úč. Ach • Také působí antiemeticky! • Proniká více přes HEB – CNS nežádoucí účinky: extrapyramidové NÚ, ospalost • Itoprid • D2-antagonista a inhibitor acetylcholinesterázy • Cisaprid– agonista na 5-HT4 • Bylo to účinné a hojně užívané léčivo • Staženo z klinické praxe kvůli prodloužení Q-T intervalu a zvýšení rizika potenciálně fatálních polymorfních tachyarytmií typu „torsades de pointes“

25. Prokinetika

26. 3 Laxativa

27. Laxativa = projímadla • Léčiva podporující a usnadňující vyprazdňování střevního obsahu • Hlavní indikací je symptomatická léčba akutní náhle vzniklé zácpy • Zácpa (obstipace)– snížená frekvence vyprazdňování provázená změnami v konsistenci stolice, dyskomfortem a obtížemi s defekaci • Normální frekvence- aspoň 3 x týdně; interindividuální rozdíly – pro rozhodování má význam především relativní změna • Vliv diety a životního stylu– dieta (vláknina, pektiny, tekutiny), pohyb • Vyšší výskyt: v těhotenství, ve vyšším věku, pobyt na lůžku • Obstipace jako symptom onemocnění– pozor na malignity obturující GIT • Obstipace v důsledku farmakoterapie: opioidy (není tolerance), anticholinergika, antidepresiva, antihistaminika – zvážit změnu medikace, je-li to možné • Nefarmakologická režimová opatření! Většina laxativ není určena pro dlouhodobou léčbu (pozor většinou jsou OTC, zneužívání) • KI: mechanická obstrukce střeva a ileus; u většiny léčiv KI též gravidita

28. Objemová laxativa • Nestravitelné polysacharidy, které váží vodu, bobtnají a tvoří objemnou gelovitou hmotu  distenze střeva a stimulace motility • Zásadní je dostatek tekutin (poučení pacienta) – při dehydrataci komplikace! • Další prospěšné účinky: vazba žlučových kyselin, protekce střeva před karcinogeny… • Semisyntetické: metylcelulóza, etulóza,karboxymetylcelulóza • Přírodní: agar, tragant, psylium • NÚ: minimální - dobře tolerovány (deplece minerálů)… • Na rozdíl od ostatních laxativ lze tyto léčiva užívat i delší dobu bez významnějších rizik; stejně tak jsou bezpečná v těhotenství • Nástup účinku: 12-72 hodin

29. Změkčující laxativa • Nevstřebatelné látky, které změkčují střevní obsah a usnadňují tak pasáž střevem • Tekutý parafín– minerální olej = směs nevstřebatelných uhlovodíků • Latence za 12-72 hodin • NÚ: při déle trvající léčbě může vést k deficitu vitaminu A, D, E, K (snižuje jejich absorpci), malá část se může vstřebat (depozice v játrech), ve vyšších dávkách - kolikovité bolesti • Dokusát – povrchově aktivní látka • Latence 1-3 dny

30. Osmotická laxativa • Tyto osmoticky aktivní látkynejsou absorbovány z GIT, zůstávají v lumen a na základě svých osmotických vlastností atrahují vodu vyšší objem řídkého obsahu vede k distezi střeva a rapidně zvýšené pasáží • Salinická projímadla: síran hořečnatý, síran sodný(Glauberova sůl) • Účinek do 3 hodin • NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů • Laktulóza - semisyntetický disacharid, který se v GIT štěpí na Fru a Gala, které jsou fermentací přeměněny na laktát a acetát, které působí osmoticky. Dochází ke změně pH, jež má za následek žádoucí úpravu mikroflóry – využití k redukci amoniak produkující mikrofóry a snížení rizika encefalopatií u těžkých jaterních selhání • Působí 24 hodin od podání • Laktitol– obdobný účinek jako laktulóza • Glycerol – působí též na osmotickém principu, podává se rektálně v čípcích jako relativně šetrné a bezpečné projímadlo sloužící k oživení vyhaslého defekačního reflexu • Účinek za 10-20 minut • Sorbitol

31. Laxativa dráždící střevní stěnu Kontaktní/stimulační laxativa • Přímé působení na stěnu tlustého střeva • „Večer chutnají, ráno pomáhají“ • Přírodní léčiva (lékopisné drogy) • Senna (Folium sennae),Rheum(Reveň, Rhizoma rhei),Aloe , Frangula(Cortex frangulae, kůra krušiny)– účinnými látkami jsou glykosidy z nichž se ve střevě odštěpují antrachinony, které jsou nositeli účinku • Syntetická léčiva • Bisakodyl, pikosulfát, (fenolftalein) • Tyto látky nejsou vhodné pro dlouhodobé podávání (mohou vést k ireversibilním poruchám až atonii střeva) • KI: gravidita(riziko abortu),laktace(vylučují se do mateřského mléka) • NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů

32. 4 Antidiaroika

33. Antidiaroika • Léčiva užívaná při průjmech • Průjem (diarea, diarrhoea) je stav charakterizovaný zvýšeno frekvencí vyprazdňování (stolice je řídká a vodnatá) a bývá přítomen abdominální dyskomfort, event. spasmy či nekolikovité bolesti • Různá etiologie průjmů: infekce (Salmonela, Shigella, Campylobacter…), kvasné dysmikrobie, toxiny a léčiva (Mg!, dysmikrobie u širokospektrých ATB, cholinergika – např. neostigmin, digoxin, cytostatika • Stav nejen nepříjemný, ale potenciálně nebezpečný s ohledem na dehydrataci a elektrolytovou dysbalanci

34. Adsorbencia • Nespecifický (fyzikálně chemický) mechanismus – adsorpce toxinů, organických látek a mikroorganismů (= inaktivace) • Látky s enormní adsorpční plochou: • Adsopční uhlí(Carbo adsorbens, medicinalis) • Diosmektit(křemičitan hořečnato-hlinitý) • Účinek je neselektivní váží též nutriční látky a léčiva • NÚ: málo časté, jsou to látky málo toxické, po omezenou dobu je lze podávat i v relativně vysokých dávkách) • Indikace: dietní chyby, kvasné dysmikrobie, léčba intoxikací

35. Střevní desinficiencia • Jsou látky s relativně širokým spektrem antimikrobiálního účinku (bakterie, kvasinky, některá protozoa) • Mají relativně malý vliv na normální střevní mikroflóru • Cloroxin(dichlorchinolinol, endiaron) – OTC, doba léčby by neměla přesáhnout 10 dní – riziko GIT toxicity • Nifuroxazid • Rifaximin • Indikace – léčba průjmů s předpokládanou infekční etiologii, průjem cestovatelů….

36. Opioidní obstipancia • Léčiva která signifikantně snižují motilitu GIT, snižují rychlost pasáže a zvyšují absorpci vody • MÚ: ovlivnění  aδ -receptorů v enterickém n. sy. • Tinctura opii(morfin, kodein a příznivý účinek má spasmolytikum papaverin; užíván hl. v minulosti, dnes jen u těžkých jinak nezvladatelných průjmů destabilizujících pacienta dehydratací a elektrolytovou dysbalancí; patří mezi nejúčinnější obstipancia) • Dnes se užívají především látky s nízkým rizikem vzniku závislosti a zneužití(kombinace s atropinem) • Difenoxylát– při normálních dávkách nemá CNS opioidní účinky, až při x-násobně vyšší dávce(nebo potenciace – alkohol),kombinace s atropinem(preparát Reasec), Rp. • Loperamid– léčivo s nízkou BAV a penetrací HEB, bez rizika návyku, abusu a obecně bezpečné (OTC), řídké NÚ, preparát Imodium • Indikace: akutní průjmy vysilující organismus, vedoucí ke ztrátě elektrolytů, průjem cestovatelů

37. 5 Antiemetika

38. Regulace emese • medulla oblongata • emetické centrum • chemoreceptory regulovaná spouštěcí zóna (area postrema) • emetogenní substance, apomorfin, morfin, chemoterapie, nevolnost navozená pohybem • Ach, histamin, 5-HT, dopamin

39. Regulace emese:

41. Skupiny antiemetik – antihistaminika • H1-antagonisté: • cylizin, moxastin (Theadryl, Kinedryl) – kinetózy • embramin (Medrin) - morbus Meniér • dimenhydrinát • cinnarizin - nevolnost navozená pohybem, vestibularní • poruchy (Meniérova choroba) • prometazin- těžká ranní nevolnost během těhotenství • (jen ve výjimečných případech) • NÚ: snížení pozornosti, suchost v ústech • H3-antagonisté: • betahistin (Betaserc)

42. Skupiny antiemetik – D2 antagonisté • Neuroleptika • thietylperazin, droperidol- emese způsobené urémií, • radiací, virovou gastroenteritidou (lék volby); • těžká ranní nevolnost během těhotenství • (jen ve výjimečných případech) • Prokinetika • Domperidon • Metoklopramid • emese vyvolané urémií, radiací, GIT poruchami • či cytotoxickými látkami

43. 5-HT3 antagonisté, pasy-lytika Muskarinoví antagonisté skopolamin - nevolnost navozená pohybem Benzodiazepiny lorazepam, alprazolam, diazepam- psychogenní zvracení 5-HT3 antagonisté: ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron - zvracení vyvolané cytotoxickými chemoterapeutiky (lék volby), pooperační zvracení; radiací navozené zvracení Antagonisté NK1 receptorů (substance P) aprepitant - hl. u cis-platinové emese, aditivní úč. se setrony a steroidy

45. 6. Spasmolytika

46. Spasmolytika • Látky uvolňující spasmy (křeče) trávicího a močového ústrojí • „dráždivý tračník“ • Mohou působit jako: • Neurotropní spazmolytika – prostřednictvím receptorů vegetativního nervového systému • Terciární dusík • Kvartérní dusík • Muskulotropní spazmolytika – přímo na bb. hladkého svalstva střev

47. Neurotropní spasmolytika • Terciární dusík • Starší, atropin, ustupuje se pro parasympatolytické NÚ – přestup do CNS • Kvarterní dusík • Butylbromid skopolaminu, oxyfenon, otilon • Novější, kvarterní dusík znesnadňuje přestup do CNS

48. Muskulotropní spasmolytika • Odvozené od papaverinu – obsahuje jej rostlina mák, alkaloid opia • Inhibice fosfodiesterázy –> zvýšení cAMP • Papaverin, drotaverin – účinnější (No-Spa), mebeverin, alverin, pitofenon • Pinaverin • Syntetický, blok Ca kanálů • Spasmoanalgetika • Směsi s analgetiky – např. metamizolem (pitofenon+metamizol = Algifen)

49. 7. Ostatní

50. Zubní kaz • Fluorid • Inkorporace do zubní skloviny, zpevnění • Chlorhexidin, šalvěj, probiotika, zásadité látky • Vakcíny IgA?