FARMAKOLOGIE BOLESTI (seminář) Mgr. Olga Popelová

1. FARMAKOLOGIE BOLESTI(seminář)Mgr.Olga Popelová

2. Bolest • Kompletní proces • Nepříjemný vjem provázený negativní emoční a psychickou složkou + spojený se skutečným nebo potencionálním poškozením tkání • Vždy subjektivní • Cíl: dosažení úlevy od bolesti zvýšení funkční kapacity a zlepšení kvality života

3. Hodnocení bolesti(podle doby trvání) • akutní • chronická nenádorová • chronická nádorová

5. Hodnocení bolesti(podle původu) • nociceptivní (nociceptorová) • neuropatická • psychogenní

6. Nociceptivní bolest • Vzniká stimulací nociceptorů mechanickými, termickými a chemickými (zánětlivými) inzulty • Projevem normální funkce nervového systému • Tupá, škubavá, ostrá bolest, bolestivý tlak • Dva typy: somatická a viscerální

7. Neuropatická bolest • Způsobena postižením nervového systému (metabolické choroby, trauma, infekce, ischémie) • Dvě základní charakteristiky: • konstantní bolest ⇨pálivá, palčivá bolest • paroxysmální bolest⇨bodání, píchání, vystřelování, apod. • Dva typy: periferní a centrální

8. Diagnostika bolesti • Hodnocení bolestivého stavu dle: • anamnézy • dobu trvání • charakteru bolesti a její časového průběhu • intenzity • faktorů ovlivňujících její průběh

9. Diagnostika bolesti • Standardem hodnocení intenzity bolesti - vizuálně analogová škála (VAS 0 – 10) 0 5 10 žádná bolest maximální bolest

10. Farmakologická léčba bolesti • opioidní analgetika • neopioidní analgetika • adjuvantní léčba (koanalgetika)

11. Obecné zásady farmakoterapie bolesti • Volba a vedení analgetické léčby na základě: • intenzity a charakteru bolesti • konkrétního klinického stavu • menší vliv - biologický původ bolesti(nádorová vs. nenádorová) • Intenzivní akutní bolesti (u IM, kolik)- parenterální podání analgetik (jinak se upřednostňuje neinvazivní podání – p.o., transdermální, rektální ...) • Od počátku nutné monitorování účinnosti léčby a NÚ • Prospěšnost analgetické léčby by měla zřetelně převyšovat její vedlejší projevy • Kombinace neopioidních a opioidních analgetik má synergický účinek(i kombinace adjuvantníchléčiv s analgetikyči paracetamolu s NSAID). • Zásadně se nekombinují jednotlivá NSAID (zvýšení riziko NÚ)!!!

12. Léčba bolesti podle doporučení WHO Třístupňový analgetický žebříček WHO 1. stupeň (VAS 0-4) • neopioidní analgetika± adjuvantní léčba 2. stupeň (VAS 4-7)– bolest přetrvává, zesiluje, nejsou změny v objektivním nálezu • slabá opioidní analgetika± neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 3. stupeň (VAS 7-10) – bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu • silná opioidní analgetika± neopiodní analgetika ± adjuvantní léčba± slabá opioidní analgetika

13. Oxfordská liga analgetik • Na základě meta-analýz četných klinických zkoušení • Kritérium analgetické účinnosti: • NNT (The Number Needed to Treat) = počet pacientů, který musí být léčen určitým analgetikem, aby alespoň u jednoho z nich došlo nejméně k 50% poklesu intenzity bolesti • čím nižší je hodnota NNT, tím vyšší je pravděpodobnost, že léčivo bude tlumit bolest

14. Oxfordská liga analgetik - příklady(jednorázové podání u akutní pooperační bolesti)

15. NSAID nejsou KI ibuprofen 200 mg diklofenak 25 mg ASA 650-1000 mg NSAID jsou KI paracetamol 650-1000 mg tramadol 75-100 mg Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí1. stupeň - při mírné (až střední) bolesti (VAS 1-3)

16. NSAID nejsou KI ibuprofen 400 – 800 mg diklofenak 50 – 100 mg jiné klasické NSAID nimesulid 100 mg vhodná analgetická kombinace metamizol 500-1000 mg NSAID jsou KI paracetamol 650-1000 mg + kodein 60 mg paracetamol 650 mg + tramadol 75 mg vhodná GIT šetrná analgetická kombinace metamizol 500-1000 mg Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí2. stupeň - při střední až silné bolesti (VAS 4-7)

17. Algoritmus léčby tzv. běžných, krátkodobých bolestí3. stupeň - při velmi silné bolesti (VAS 8-10) • Silný opioid (případně + paracetamol neboNSAID) • injekčně: morfin, pethidin • per os: oxykodon 10-20 mg, morfin 10-30 mg nebo více

18. Terapeutické postupy v léčbě chronické bolesti • Farmakoterapie • Rehabilitační postupy • Psychoterapeutické metody • Sociální podpora • Invazivní analgetické metody • Postupy alternativní medicíny

19. Druhy léčby onkologické bolesti • Protinádorová modalita v léčbě bolesti • chirurgická intervence (radikální nebo paliativní) • radioterapie (kurativní nebo paliativní) • chemoterapie a hormonální terapie • Symptomatické postupy léčby bolesti • systémové podání analgetik a koanalgetik • metody spinální, lokální a regionální analgezie • neuroablativní postupy • rehabilitace a fyzikální léčba • psychoterapie • Cílem léčby není vždy úplné odstranění bolesti, ale někdy jen zmírnění bolesti na subjektivně dobře snesitelnou úroveň

20. Farmakologická léčba bolesti • opioidní analgetika • opium • opioidy • opiáty • endogenní opioidy • neopioidní analgetika • adjuvantní léčba

21. Opioidy • přírodní  opium (šťáva z makovic Papaver somniverum) • morfin • kodein • (thebain) • (papaverin) • syntetické • morfinová analoga • heroin, nalorfin, naloxon, naltrexon • syntetické deriváty(struktura odlišná od morfinu) • pethidin, fentanyl • methadon, dextropropoxyfen • pentazocin, cyklazocin • buprenorfin, etorfin

22. Účinky zprostředkované hlavními typy opioidních receptorů • s-receptory se již k opioidním receptorů neřadí

23. Atypické opioidy – tramadol • nízká afinita k m-receptorům + neopiodní mechanismy = blokáda zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu do nervových zakončení

24. Morfin a další opioidyfarmakokinetické vlastnosti • Biologická dostupnost • významný efekt prvního průchodu játry • (BAV)p.o. = 10-50 % - morfin • (BAV)p.o. <<< (BAV)parenter. - buprenorfin • (BAV)p.o. ~ (BAV)parenter. - methadon, oxykodon • Distribuce • rychlá distribuce do tkání (parenchymatózní tkáň, svaly) • přestup přes HEB - • snadný a rychlý - fentanyl, sufentanil, heroin (vysoce lipofilní, redistribuují i do tukové tkáně  nová fáze útlumu CNS) • omezeně - morfin • přestup přes placentární bariéru ( abstinenční příznaky u novorozence !!!, podání matce během porodu  útlum dýchání u novorozence) • přestup do mléka: morfin - omezeně

25. Morfin a další opioidyfarmakokinetické vlastnosti • Metabolismus • intenzivní biotransformace v játrech na polární metabolity  exkrece primárně močí • aktivní metabolity • morfin  morfin-3-glukuronid + morfin-6-glukuronid • kodein  morfin • heroin  morfin • pethidin  norpethidin • tramadol  O-demethyltramadol •  vliv na analgetické, ale i nežádoucí účinky

26. Účinky opioidních analgetikúčinky na CNS • Analgetický účinek • útlum vnímání bolesti (těžká, stálá vs. ostrá, přerušovaná, krutá) • emoční zklidnění, odstranění napětí a strachu • při opakovaném podávání: pocit blaženosti, dobré nálady, euforie (m), dysforie (k), halucinace (d) • sedace  ospalost, obluzení  hypnotické působení  narkotické působení • Útlum dechového centra (m, d) • ↓ citlivost pneumotaktického a dechového centra na tenzi CO2 • při předávkování – smrt = paralýzou dechového centra (s edémem mozku a plic) • terapeutické využití: dušnost u plicního edému a asthma cardiale • Nauzea a zvracení • stimulace chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema mozkového kmene

27. Účinky opioidních analgetikúčinky na CNS • Antitusický účinek • útlum centra pro kašel v terapeutických dávkách (kodein již v subanalgetických dávkách) • Mióza • stimulace parasympatické části jádra nervus oculomotorius

28. Účinky opioidních analgetikperiférní účinky • Trávicí ústrojí a urogenitální systém • ↑ tonus hladké svaloviny, ↓ motilita, zvýšený tonus svěračů ⇨zácpa, retence moči(katetrizace nutná při intoxikaci morfinem) !!! • spasmogenní účinky (detruzor i sfinkter žlučníku a Oddiho svěrač) »»» nevhodný při žlučové a renálních kolikách !!!! • ↓ tonus dělohy a děložní motility ⇨ prodloužení porodu • Bronchy • tlumí pohyb řasinkového epitelu (expektorancia !!!)⇨bronchopnemonie • bronchokonstrikce (vyplavení histaminu) »»» astmatici !!! • Kardiovaskulární systém • vazodilatace, ortostatická hypotenze (při vyšších dávkách) • fentanyl minimálně • respirační deprese a retence CO2 dilatace mozkových cév, zvýšení tlaku cerebrospinální tekutinya nitrolebního tlaku »»» morfin KI při těžkém poškození mozku !!!

29. NÚ opioidních analgetik • celkový útlum • nauzea, zvracení • úporná zácpa • retence moči • ospalost • útlum dechového centra (závažné při předávkování) • závislost

30. Předávkování opioidy • nevolnost • zčervenání, pocit tepla v obličeji • hučení v uších • apatie • povrchové dýchaní  periodické dýchání • mióza • kůže studená, cyanotická • hluboký spánek  prohlubuje se  kóma triáda = kóma, útlum dýchání, mióza

31. Předávkování opioidy Terapie • antagonisté opiodních receptorů - naloxon, naltrexon • antagonický účinek - mk d • indikace: • akutní intoxikace opioidy • útlum dýchání navozený opioidy ( dávky u parciálních agonistů a smíšených agonistů a antagonistů) • ukončení neuroleptanalgezie • odstranění dechové deprese a obnovení vigility u novorozenců při podání opioidů matce před porodem • POZOR: u pacientů závislých na opioidech může jejich podání navodit akutní abstinenční syndrom • udržení ventilace • udržení krevního oběhu

32. Závislost na opioidech • Psychická a fyzická závislost • Tolerance (na nauzeu, respirační depresi,analgezii, euforii, sedativní a dysforické účinky) • Odnětí opioidů  abstinenční příznaky (vegetativní, motorické a psychické odpovědi) • příznaky podobné chřipce (slzení, zvýšená sekrece z nosu, bolest svalů, husí kůže) • deprese, nervozita • neklidný přerušovaný spánek • úzkost • celková slabost • rozšířené zornice • u člověka závislého na opioidy vyvolán AS i po podání antagonistů, parciální agonistů i smíšených agonistů a antagonistů opioidních receptorů

33. Farmakologická léčba bolesti • opioidní analgetika • neopioidní analgetika • analgetika-antipyretika • nesteroidní protizánětlivé látky • adjuvantní léčba

34. Mechanismus účinku NSAID • inhibice cyklooxygenázy (COX)⇨ katalyzuje vznik zánětlivých mediátorů - prostaglandinů (PGs) • COX-1 (konstituční) • COX-2 (indukovatelná)

35. syntéza leukotrienů a prostaglandinů

36. kyselina arachidonová COX-1 COX-2 trvalá syntéza indukovatelná syntéza žaludeční protekce funkce ledviny agregace destiček vaskulární homeostáza • zánětlivé místo • makrofágy • synoviocyty • endoteliální b. fyziologický účinek zánětlivé mediátory

37. Rozdělení NSAID (podle selektivity k COX a klinického účinku) • neselektivní inhibitory • většina NSAID (ovlivňují COX-1 i COX-2) • ASA, indometacin, ibuprofen, diklofenak, ... • preferenční inhibitory (vyšší selektivita k COX-2) • meloxikam, nimesulid, nabumeton, etodolak • 100x vyšší selektivita ke COX-2 • menší NÚ • selektivní (v terapeutických dávkách neovlivňují COX-1) • celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, etorikoxib, parekoxib !!! • 300-900x vyšší selektivita ke COX 2

38. kyselina arachidonová neselektivní NSAID selektivní a neselektivní NSAID COX-1 COX-2 trvalá syntéza indukovatelná syntéza žaludek duodenum ledviny destičky • zánětlivé místo • makrofágy • synoviocyty • endoteliální b. fyziologický účinek zánětlivé mediátory (PGs)

39. Účinky NSAID • účinek analgetický (periferním mechanismem, částečně v CNS) • účinek antipyretický ( horečky, ne normální teploty) • účinek protizánětlivý (akutní fáze zánětu) • účinek antiagregační

40. Vlastnosti NSAID • stropový efekt

41. NSAIDfarmakokinetické vlastnosti • Biologická dostupnost • dobrá absorpce z GIT • enterohepatální oběh • Distribuce • vysoká vazba na plazmatické bílkoviny (POZOR: warfarin, sulfonamidy, p.o. antidiabetika) • dobrý průnik do tkání a tělesných tekutin (synoviální tekutiny) • přestup přes HEB • přestup přes placentární bariéru

42. Nežádoucí účinky a toxicita NSAID • Trávicí ústrojí (50 % ze všech NÚ NSAID) •  syntéza PGE2 a PGI2 (prokrvení sliznice, tvorba hlenu a inhibují sekreci HCl) • dyspepsie • gastroezofageální reflux • eroze • mikro- a makrokrvácení • gastroduodenální vředy • Zvýšená krvácivost (ASA !!!) • blokáda syntézy TXA2 ireverzibilní inhibice agregace destiče (účinek trvá 7-10 dnů) • pozor: chirurgické zákroky • Bronchokonstrikce, astmatický záchvat (ASA !!!) • zvýšená syntéza leukotrienů při blokádě cyklooxygenázové cesty • Ledviny • retence tekutin a Na+ • chronické podání vede ke vzniku nefropatií

43. Nežádoucí účinky a toxicita NSAID • CNS • zmatenost, závratě, bolesti hlavy, halucinace (indometacin) • Krevetvorba • aplastická anémie (pyrazolony, indometacin) • neutropenie (indometacin) • trombocytopenie • Játra • zvýšené transaminasy

44. Nežádoucí účinky a toxicita NSAID • KOXIBY (rofekoxib - CEOXX a VIOXX) • ↑relativního rizika kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu a cévních mozkových příhod) - studie APPROVE • ↑počet kardiovaskulárních trombotických příhod- studie VIGOR ⇨ stažení z trhu • ostatní léčivé přípravky obs. koxiby používány na základě platně registrace ⇨ monitorování • PŘÍČINA: selektivní inhibice tvorby endoteliálního prostacyklinu s antiagregačními a vazodilatačními účinky bez snížení proagregačního tromboxanu v krevních destičkách ???

45. Prevence vzniku NSAID gastropatie • Rizikové populace • ženy, starší nemocní, kuřáci, alkoholici, současné podání více NSAID nebo se steroidy, SSRI... • Přijmutí preventivních opatření u rizikových osob • jiná aplikační cesta (supp.), effervescentní nebo enterosolventní LP, preferenční a selektivní inhibitory COX-2, současná aplikace omeprazolu nebo H2-blokátorů (event. analogů prostaglandinů - misoprostol)

46. Rozdělení NSAID (z chemického hlediska) • salicyláty(ASA, salicylát sodný) • skupina kyseliny octové(indometacin, diklofenak, sulindak) • skupina kyseliny propionové(ibuprofen, ketoprofen, naproxen) • fenamáty(kys. mefenamová, kys. tolfenamová) • oxikamy (piroxikam, tenoxikam, meloxikam) • pyrazolony (kebuzon, klofezol, propyfenazon) • skupina p-aminofenolu • ostatní (celekoxib, nimesulid, nabumton)

47. Kyselina acetylsalicylová • neselektivní inhibitor COX • výjimečnost: ireverzibilní blokáda COX-1 • účinek • antiagregační⇨60-100 mg/den – Anopyrin • Irevezibilní inhibice vzniku TXA2 v destičkách + zachovalá tvorba vazodilatačně pusobící PGI2 • analgetický⇨ 0,5 g po 4-6 hod. • antipyretický (není vhodný u dětí do 12 let – Reyův sy a těhotných žen) • antiflogistický, antirevmatický⇨ 3,6-4 g/den • antiuratický • v nízkých dávkách snižuje eliminaci kyseliny močové  KI: analgetikum u akutní dny • NÚ: GIT obtíže, alergická reakce, bronchokonstrikce, indukce astmatického záchvatu • vyšší dávky po delší dobu – salicylismus (závratě, hučení a pískání v uších)

48. Paracetamol • účinek v CNS : - analgetický - antipyretický • terapeutické dávky 0,5g / pro dosi • intoxikace: >6 g / pro dosi • výhody oproti ASA • výrazně lepší GIT snášenlivost • neovlivňuje krevní sráženlivost • neovlivňují hladinu kyseliny močové a krevního cukru • biotransformace v játrech • konjugace na inaktivní glukuronylové či sulfatové metabolity • část hydroxylována na N-acetyl-p-benzochinon- vysoce reaktivní a potenciálně nebezpečný metabolit

49. Paracetamol • Toxicita: • vysoké dávky - N-acetyl-p-benzochinon reaguje se sulfhydrylovými skupinami jaterních proteinů (vyčerpání zásob glutathionu v játrech)  jaterní nekrózy (potenciálně fatální) • specifické antidotum N-acetylcystein (i.v.) = donor sulfhydrylové skupiny (podat do 12 – 20 hodin po požití) • POZOR: vyšší riziko intoxikace u lidí se zvýšenou aktivitou jaterních enzymů (např. indukce enzymů – alkoholici)

50. Metabolismus paracetamolu (acetaminofenu) hepatotoxicita