Vroeg versus laat ontstane vorm van de ziekte van Alzheimer Piet Eikelenboom

1. Vroeg versus laat ontstane vorm van de ziekte van Alzheimer Piet Eikelenboom Psychiatrie, VUMC, Amsterdam Neurologie, AMC, Amsterdam Apeldoorn, 5 juli 2012

3. Clinical symptoms of Auguste D 51 years old woman with paranoid symptoms and memory disturbances During hospitalisation desorientation in time and space, severe impairment to learn new information, language problems, apraxia. Terrific crying for hours, hallucinations, delirious episodes. Progressive dementia and death 4,5 years after admission

5. Neuro

6. Ziekte van Alzheimer van een neuropathologische diagnose tot een klinische label Britse bijdrage: Roth, Tomlinson Blessed jaren vijftig en zestig vorige eeuw USA: Veranderde zienswijze NIA omstreeks 1978.

7. ALZHEIMER’SDISEASENEUROPATHOLOGICAL HALLMARKS Extracellular Aß deposits Hyperfosforylated tau

8. Doulestaining Congo red and A-beta AD: Abeta/Congo-red

9. diffuse plaques

10. β-secretase γ-secretase α-secretase APP Aβ40/42 Plasma membrane Cleavage of Amyloid Precursor Protein (APP)

11. Proteinaggregation and fibril formation monomer low n-oligomer fibrils fibril intermediates

12. Alzheimer’s disease: Amyloid cascade hypothesis Neurons Amyloid precursor protein Neurofibrillary Tangles Neuronal loss Amyloid  Glial cells Diffuse plaque Neuritic plaque bloodvessel

13. Amyloid β deposits and Neurofibrillary pathology Aβ deposits Cognitive impairment Neurofibrillary tangles Clinical diagnosis- death (8 years) Relative occurence 0 Disease duration (years) 5 10 15 20 25 30 Neuropathological staging I II III IV V VI Adapted from Nelson et al., JNEN 2008

14. CSF markers (tau) and AD

16. De ziekte van Alzheimer en Aβ Etiologie: stoornis van de Aβ productie Diagnostiek: Beeldvorming Aβ in hersenen en bepaling Aβen tau in liquor Therapie: remming Aβ productie of stimulering van opruiming.

18. milllion UK patients 1.5 1.0 ≥ 75 “type II” 0.5 < 75 “type I” 2005 2015 2025 2035 2045 year SOURCE: UK Alzheimer Society

19. 35 30 25 20 15 10 5 0 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 oververtegenwoordiging ondervertegenwoordiging • Leeftijdsdistributie patiënten met dementie: • in wetenschappelijk onderzoek (6953) • in bevolking (180.000) patiënten in onderzoek patiënten in bevolking Lancet Neurology 2004

20. Klinische verschillen vroeg versus laat ontstane AD Vroeg ontstaan: In vroegstadium gekenmerkt door visuospatiële symptomen, stoornissen in de uitvoerende functies en van de aandacht. Geheugenfunctie nog relatief gespaard. Laat ontstaan: In vroegstadium staan geheugenstoornissen centraal en minder uitgesproken zijn stoornissen van taal en praxis.

21. Etiologische verschillen in vroeg en laat beginnende vormen van de ziekte van Alzheimer Vroeg beginnend: bij de familale vorm primaire oorzakelijke factor in stoornis van de Aβ productie Laat ontstaan: (sporadische vorm): multifactorieel bepaald. Risicofactoren: Genetische bijdrage van polymorfisme van lipoproteines en immuunfactoren); vasculaire factoren; metabole factoren.

22. Diagnostische verschillen in vroeg en laat beginnende vormen van de ziekte van Alzheimer Neuropsychologisch verschillen in profiel Beeldvormend onderoek: meer witte stof patholgie, PET scan voor Aβ overlap niet demente ouderen Liqour: tau en Aβ boven 75 jaar geringe specificteit

23. AD: complement C3d in plaques and vascular amyloid AD: C3d

24. Microglia in Alzheimer’s disease HLA-DR and Congo red

25. type I AD Disturbance Aß production causal genes other causes Disbalance Aß production/clearance Aß deposits Vulnerability genes: pro-inflammatoir genotype ApoE, clusterine, CR1 Disturbance Aß clearance Environmental factors Head trauma Vasculair factors type II AD

26. Diabetes, arteriosclerosis en de ziekte van Alzheimer Vroeg beginnende vormen: stoornissen in de productie van insuline, cholesterol of Aβ zijn primair in de pathogenese Laat ontstane vormen: stoornissen in opruimen van cholesterol en Aβ, en insuline resistentie zijn cruciaal in de pathogense.

27. Laat ontstane sporadische vorm van AD • Gemengde type vasculair en neurodegeneratieve(Alzheimer) karakteristieken. • 2. Frequente somatische comorbiditeit (diabetes, vasculaire ziekten) • 3. Neuropathologische heterogenteit boven 80 jaar (bijvoorbeeld hippocampale sclerosis).

28. Vroeg vesus laat onstane beelden. • Vroeg ontstaan orgaan specifiek (bijbvoorbeeld diabetes de pancreas) laat ontstaan meer systeemaandoening met als gemeenschappelijk determinant betrokkenheid metabool syndroom, vasculaire factoren en de aangeboren immuniteit.

29. De hersenen als de zetel van psychiatrische stoornissen de bloed-hersen barriere

33. Immuniteit Aangeboren immuniteit Verworven immuniteit humoraal cellulair humoraal cellulair complement macofagen lymfocyten antilichamen cytokines

34. Dementie, delier en depressie- Aangeboren immuniteit- HPA-as- metabole factoren

35. Zijn wij onze hersenen of ons lijf?

36. Dementie, delier en depressie- Depressie en dementie (Paul Naarding)- Delier en dementie (Barbara van Munster)

37. ACh ACh delirium IL-1 IL-6 TNF many aetiological factors

38. Conclusies- Ouderenpsychiatrie van emancipatie (1965-1990) naar specifieke deskundigheid (1990-- Ontwikkeling laatste jaren (de oudste ouderen)a) verschillen tussen vroeg en laat onstane vormenb) klinische samenhang van comorbide laat ontstane stoornissenc) de pathogenetische samenhang (meer systeemziekten dan lokale orgaanpathologie). d) consequenties voor diagnostiek en behandeling)-