UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA LIGA DA MULHER- FACULDADE DE MEDICINA DA UCB

1. UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA LIGA DA MULHER- FACULDADE DE MEDICINA DA UCB • José Miguel e Carla Cristhian TRH e Câncer de Mama Brasília, 22 de março de 2011

2. TRH Indicações Risco x Benefícios

3. TRH • Indicações: • Individualmente, comum acordo com a paciente e atentar para riscos e benefícios de cada caso; • Existência de sintomas, indicação clara de TRH; • Não deve ser prescrita se existir contra-indicação ou vontade de não usar; Projeto Diretrizes,2008

4. TRH • Tratamento dos sintomas vasomotores: • Fogachos • Alterações do sono • Tratamento de sintomas urogenitais: • Ressecamento • Vaginal • Dispareunia • Prurido vulvar • Leucorréia • Dificuldades de esvaziamento vesical • Urgência e aumento da freqüência miccional • Noctúria • Disúria • Incontinência urinária Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/6

5. TRH • Contra-indicações: • Câncer de mama ou lesão suspeita ainda sem diagnóstico; • Hiperplasia ductal atípica na mama; • Doença isquêmica cerebral/cardíaca recente; • Doença tromboembólica recente; Projeto Diretrizes,2008

6. TRH • Contra-indicações: • Hepatopatia grave ou recente; • Hipertensão arterial grave, sem controle; • Sangramento vaginal de causa não estabelecida; • Câncer de endométrio (contra-indicação relativa); Projeto Diretrizes,2008

7. TRH • Benefícios: • Melhorar perfil lipídico, fluxo vascular arterial, pressão arterial e débito cardíaco; • Ação antioxidante da placa ateromatosa; DCI Projeto Diretrizes,2008

8. TRH • Benefícios: • Diminuição da resistência periférica à insulina; • Diminuir a reabsorção e manter a massa óssea, prevenindo possíveis fraturas; • Redução na incidência de doença de Alzheimer; • Redução na incidência de Câncer Colo-retal; Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/6

9. TRH Riscos: • Aumento de 6 a 8 vezes o risco de câncer de endométrio; • Aumento na incidência de câncer de ovário usado por mais de 10 anos; • Riscos aumentados de trombose venosa e embolia pulmonar; Projeto Diretrizes,2008

10. UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA LIGA DA MULHER- FACULDADE DE MEDICINA DA UCB • José Miguel e Carla Cristhian TRH e Câncer de Mama Brasília, 22 de março de 2011

11. Women’sHealthInitiative(WHI) "Iniciativa da Saúde na Mulher“(WHI) Julho, 2002 WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

12. Estudo WHI O WHI é um estudo: • Ensaio clínico; • Randomizado; • Multicêntrico (40 centros no EUA); • Duplo-cego; • Comparativo controlado com placebo; Objetivo primário de avaliar os efeitos da TRH • Risco de infarto do miocárdio; • Risco de câncer de mama; (de forma prospectiva e aleatória, visando estratégias de controle) • Objetivos secundários: acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, câncer colo-retal e fratura de bacia,câncer de endométrio. WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

13. O estudo WHI reuniu: • Em várias cidades americanas, mais de 27.000 mulheres pós-menopausadas; • Idade entre 50 e 79 anos, sendo a média etária de 63,2 anos; • O tempo médio previsto de observação para este conjunto de mulheres era de 8,5 anos; • Resultados do trabalho foram publicados: Women’sHealthInitiative (WHI)JournalofAmerican Medical Association (JAMA, julho/2002 - vol. 288, nº 3, 321-333). Patrocinado NationalInstituteofHealth (NIH). WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

14. WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

15. Materiais e Métodos 27.000 mulheres de várias cidades dos EUA com certas características Grupo 1 Grupo 2 Pacientes Histerectomizadas Pacientes Não- Histerectomizadas Regime isolado contínuo Regime combinado contínuo Placebo Placebo Administração isolada por via oral (VO) de Estrogênios Conjugados Eqüinos (ECE), nas doses de 0,625 mg/dia. Regime combinado contínuo por VO de Estrogênios Conjugados Eqüinos (ECE) e Acetado de Medroxiprogesterona (AMP) nas respectivas doses de 0,625 e 2,5 mg/dia . WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

16. Resultados Grupo 1 (Este grupo continua sendo estudado com as pacientes se mantendo dentro dos limites de segurança pré-estabelecidos pelo comitê de monitorizaçãoe segurança do estudo (DSMB – Data andSafetyMonitoringBoard). Pacientes Histerectomizadas Continua sendo estudado WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

17. Resultados Grupo 2 Pacientes Não- Histerectomizadas Aumento do risco de câncer de mama (8 casos em 10.000 mulheres a cada ano); Aumento Infarto do miocárdio (7 casos em 10.000 mulheres a cada ano); Aumento Acidente vascular cerebral - derrame cerebral - (8 casos em 10.000 mulheres a cada ano); Aumento Tromboembolismo venoso (8 casos em 10.000 a cada ano); Diminuição do risco de fraturas do quadril (5 casos em 10.000 mulheres a cada ano); Diminuição do risco câncer colo-retal (6 casos em 10.000 mulheres a cada ano). Este grupo teve o seu acompanhamento interrompido após 5,2 anos de seguimento médio das pacientes (tempo médio de duração previsto para o estudo – 8,5 anos) pela incidência de câncer invasivo de mama ter ultrapassado os limites de segurança pré-estabelecidos pelo DSMB. WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

18. INCIDÊNCIA CA MAMA NO GRUPO TRH 164 = = 1.26 Risco Relativo = INCIDÊNCIA CA MAMA NO GRUPO PLACEBO 122 EUA: 30 NOVOS CASOS/10.000 MULHERES AO ANO X 26% = 38 NOVOS CASOS/10.000 MULHERES AO ANO WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

19. WHI: Achados • O grupo da TRH do estudo foi interrompido prematuramente devido aos riscos para o câncer de mama terem superados minimamente os benefícios após 5.2 anos de acompanhamento; • O estudo mostrou um aumento estatisticamente significativo no risco de doença CV, AVC e tromboembolismo (TVP/EP); • Após 4 anos de tratamento foi observado um aumento de câncer invasivo de mama WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

20. Conclusões • Os riscos para a saúde geral das pacientes excedem os benefícios deste regime terapêutico, especialmente no que concerne ao câncer de mama, após 4 anos de uso; • O regime terapêutico empregado neste segmento da pesquisa não deve ser iniciado ou continuado com o objetivo de se obter prevenção de doenças cardiovasculares; • Não houve aumento da mortalidade, em geral, ao longo do estudo; • Os resultados do estudo se aplicam a população com as características referidas. WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

21. Questionamentos O estudo WHI condena definitivamente a TRH ? • Uso da TRH para alívio dos sintomas da menopausa não foi estudado; • Os achados do estudo referem-se a um único regime terapêutico, com tipos de hormônios, esquema, doses e via de administração únicos, num período referido; • O outro braço hormonal do WHI com estrogênios isolados continua em andamento, demonstrando segurança; • Não se pode extrapolar dados das condições utilizadas neste estudo para os diversos regimes empregados na TRH; WritingGroup for theWomen’sHealthInitiativeInvestigators. JAMA.2002;288:321-333.

22. Análise crítica do estudo. Lucas Viana Machado e FEBRASGO - Sociedade Brasileira de Climatério,2002 • Uma leitura idêntica, bem menos alarmante:uma incidência de 0,8 em 1.000 mulheres/ano, ou seja, menos de 1 caso entre 1.000 mulheres; • O aumento da incidência ocorreu apenas no grupo que tomou o estrogênio associado ao progestogênio; • População estudada, que apresentava uma idade média de 63,2 anos e um índice de massa corpórea médio de 28,5; • mulheres terem sido submetidas somente ao esquema combinado contínuo, por um longo período e com doses que são consideradas atualmente inadequadas para as pacientes acima de 60 anos de idade; • Foi constatado o aumento de câncer invasivo da mama mas não houve um aumento concomitante na incidência do câncer “in situ” ou pré-invasivo;

23. O tempo médio de duplicação de uma célula cancerosa da mama é de 120 dias; 1 centímetro de diâmetro (1 bilhão de células), identificado pela palpaçãoserão necessárias 30 duplicações, o que leva em média 8 a 10 anos; Todo câncer invasivo obrigatoriamente passa por um período maior ou menor na fase pré-invasiva ou “in situ”; A pesquisa constatou um aumento na incidência de câncer invasivo, mas não foi acompanhado pelo aumento na incidência da lesão pré-invasiva; Ocorreu foi uma aceleração hormônio dependente do crescimento de um câncer preexistente; Lucas Viana Machado e FEBRASGO - Sociedade Brasileira de Climatério,2002

24. “Os cânceres invasivos diagnosticados no grupo estrogênio + progestogênio eram semelhantes na histologia e no grau”, ou seja, predominantemente carcinoma ductal. • Este achado não seria mais um forte argumento para mostrar que tais tumores já se encontravam presentes ao se iniciar o tratamento? • Este dado está em desacordo com os trabalhos mais recentes que mostram um aumento do carcinoma lobular com o esquema combinado; Lucas Viana Machado e FEBRASGO - Sociedade Brasileira de Climatério,2002

28. Breastcancerrisk in relation to differenttypesofhormonereplacementtherapy in the E3N-EPIC cohort AgnèsFournier; Franco Berrino; ElioRiboli; ValérieAvenel; Françoise Clavel-Chapelon; Articlefirstpublished online: 18 NOV 2004

29. Referências Bibliográficas • WRITING GROUP FOR THE WOMEN´S HEALTH INITIATIVE INVESTIGATORS. Risks and benefits of o estrogen plus progestin in health postmenopausal women: principal results from the Women´s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, Chicago, v. 288, p. 321-333, 2002. • JAMA, Chicago, v. 288, p. 321-333, 2002. WASSERTHEIL-SMOLLER, S. et al. EffectofEstrogenplusprogestinonstrokein postmenopausal women. The Women´s Health Initiative Memory Study. JAMA,Chicago, v. 289, p. 2673-2684, 2003. • HAYS, J. et. al. Women’s Health Initiative Investigators. N Engl J Med, Boston, v.348, p. 1839-1854, 2003. • GRADY, D. et. al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet & Gynecol, Baltimore, v. 85, p. 304-313, 1995 • STEINBERG, K. K. et. al. A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA, Chicago, v. 265, p. 1985-1989, 1991. • COLDITZ, G. A. et. al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med, Boston, v. 332, p. 1589-1593, 1995. • MILLION WOMEN STUDY COLLABORATORS. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study.Lancet, London, v. 362, p. 419-427, 2003.