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Metodos no invasivos de cribado del cáncer colorrectal

Metodos no invasivos de cribado del cáncer colorrectal. Manuel Hernández Guerra H.U.C. Cribado del cáncer colorrectal - Justificación -. El cáncer colorrectal (CCR) es la 1ª causa de muerte en nuestro medio. Incidencia 6 % Diagnóstico tardío : 60 % tiene enfermedad a distancia

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Metodos no invasivos de cribado del cáncer colorrectal

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  1. Metodos no invasivos de cribado del cáncer colorrectal Manuel Hernández Guerra H.U.C

  2. Cribado del cáncer colorrectal - Justificación - • El cáncer colorrectal (CCR) es la 1ª causa de muerte en nuestro medio. Incidencia 6 % • Diagnóstico tardío: 60 % tiene enfermedad a distancia • Pronóstico: Metástasis  5% a los 5 años CCR precoz 90% a los 5 años • Es posible el cribado para detectar pólipos y CCR asintomático en estadio precoz • 60% muertes por CCR se podrian haber evitado si se hubiese cribado a la población mayor de 50 años

  3. Condiciones ideales para un método de cribado • Factible • Seguro • Preciso • Barato • Aceptable • Test de SOH (Quimico) • Rectosigmoidoscopia • Colonoscopia • Enema opaco • Colonoscopia virtual No hay evidencia suficiente que recomiende un test sobre otro, pero sólo el 40 % de la población se somete a cribado

  4. Test de SOH (Quimico e inmunológico) • Test moleculares de fluidos: - Mutaciones del DNA fecal - Metilacion de genes aberrantes *Colonoscopia virtual Test no invasivos Concepto:Aquellos que no provoquen malestar en el paciente (incluida la preparación del colon*)

  5. Colonoscopia virtual LIMITACIONES: • “Invasiva” • Consumo de Recursos • Radiacion

  6. Test SOH

  7. 2H O 2H O O + oxidacion 2 2 2 2 O 2 (color) Test de SOH : Método quimico (Hemoccult II, Hemoccult-SENSA) GUAYACO + Ortotolidina Peroxidasa (Incoloro) Hb y Mb animal (dieta) Falsos (+) (act.peroxidasa) Verduras, fruta Fármacos Falsos (-) Vitamina C • Umbral de detección: • 750 mcg Hb/g heces (Hemoccult II) • 300 mcg Hb/g heces (Hemoccult-SENSA) • Requiere perdidas de sangre >2-10 ml/dia (x 3)

  8. El Cribado con Test de Guayaco Reduce Significativamente la Mortalidad por CCR en Población de Riesgo Intermedio Mandel et al. Minnesota 1993 Hardcastle et al. Nottingham 1995 Kronborg et al. Funen 1996 Faivre et al. Dijon 2004 Población 46.000 (50-80 años) 152.850 (50-74 años) 61.933 (45-75 años) 91.199 (45-74 años) Seguimiento 13 años 7,8 años 10 años 11 años Sensibilidad 50% 27% 25% --- Dukes A Cribado 33% Control 29% Cribado 21% Control 12% Cribado 23% Control 12% Cribado 29% Control 23% Redución de Mortalidad 33% 15% 18% 16% Reduce la incidencia del CCR (Mandel et al, N Engl J Med 2000)

  9. Limitaciones del test SOH químico(Hemoccult II, Hemoccult-Sensa) • Pobre participacion y adherencia*: • 53% completa cribado inicial • 38% continua en programa de cribado Razones: dieta restrictiva, método • Baja especificidad para HB humana: • Tasa de falsos positivos30% Razones: Hb-Mb animal, sangrado alto, hemorroides • Baja sensibilidad: 26% para CCR y menor de12% para adenoma avanzado**. • Tasa de falsos negativos 30% * Faivre et al, Gastroenterology 2004 * Cole et al Med J Aus 2001 ** Ahlquist et al, Clin Chim Acta 2002

  10. Test inmunologicos mejoran participacion *J Med Screen 2003 La participacion se incremento un 28 % al suprimir la dieta y un 30 % el método; globalmente un 60 %

  11. Humana Cerdo Vaca Cabra Test inmunologicos mejoran especificidad Anticuerpo Hemoglobina • Es especifico para Hb humana con un umbral inferior de 40-300 mcg Hb/g heces • No precisa de dieta o restriction de fármacos • No detecta Hb degradada

  12. OC-Light™ (+) (-) TIPOS DE TEST INMUNOLOGICOS • Fácil • Ràpido (5-10 min) • Barato (2,5 Euros) • Sensible ( 40 mcg) • Simple (1-2 veces)

  13. Test inmunologicos mejoran sensibilidad “EL CRIBADO CON TEST INMUNOLÓGICO AUMENTA LA SENSIBILIDAD PARA ADENOMA AVANZADO Y CCR EN POBLACION DE RIESGO INTERMEDIO” • Quintero E et al WCG. Can J Gastroenterol 2005 • Guittet et al. Gut 2006 LIMITACIONES: - Conservacion < 20 ºC - Falsos positivos - Falsos negativos (efecto prozono)

  14. Test SOH inmunologico: Cuantitativo MagStream™ OC-Sensor™ InSure™ Inform OBT™ OC-MICRO™ • Cuantifica Hb fecal y permite seleccionar punto de referencia positivo  Colonoscopia • Automatizado y seguro (objetivo) • Preferible en programas de cribado a gran escala

  15. CRC (n=6) Advanced Adenomas (n=28) All adenomas (n=113) Sensitivity = 76.5% Specificity = 95.3% OC-Sensor™: Metodo fiable y reproducible para detectar neoplasia avanzada • Punto de corte 100 ng/Hb ml • Resultado fiable tras conservacion durante 3 semanas a 4ºC • Reproducible Vilkin et al, Am J Gastroenterol 2005

  16. Test moleculares

  17. Alteraciones genéticas en CCR - Patogenia - • Inestabilidad cromosómica: 85% • Microsatelites:12% • Metilacion en region promotora: 3% Marcadores especificos tumorales Cs. Bucales e Intestinales sanas Cs. Intestinales cancerígenas (HECES) Linfocitos

  18. Analisis del DNA fecal-Mutaciones-(PreGen-Plus, EXACT SciencesCo) • Test DNA fecal (Multitarget assay) que analiza 23 marcadores: (21 mutaciones en K-ras, APC y p53; BAT-26 –inestabilidad microsatelite). • Requiere más de 30 gr de material fecal. • Procesamiento por PCR del DNA. • Otros métodos: • Effipure mejora la recuperacion y evita la degradacion del DNA (esp 95 %, sens 50% 70%) • Mayor sensibilidad en mejorada version: Q1 2006 EXACT Sciences (DDW 2006) • Elevado coste: 495$-695$

  19. Sensibilidad: n Fecal DNA FOBT CCR: 31 52%13% Adenoma avanzado: 403 15% 11% Otros polipos: 648 8% 5% Especificidad: 1,423 94% 95% Cribado de CCR con DNA fecal Imperial et al, NEJ M 2004 • n= 4.404 riesgo intermedio • Diseño: test DNA fecal vs. Hemocult II vs. colonoscopia. • Prevalencia de lesiones: • Cancer = 31 casos (0,7%) • Adenoma avanzado = 403 casos (9%) LIMITACIONES: - Pobre adherencia ( 12 % no entrega test DNA vs. 8 %) • No se compara con test inmunologicos (Sens FOBT < 30 %) • Menos coste-eficaz

  20. Analisis del DNA fecal-Marcadores epigeneticos- • Cambios en el DNA que sin afectar la secuencia provocan modificaciones en la expresion • Metilacion de DNA sobre residuos de citosina (CpG islands) en regiones promotoras • Afecta a pocos genes pero se asocia a la carcinogénesis • Este fenómeno es un evento precoz • Menor muestra y coste que deteccion de mutaciones geneticas

  21. * Combinacion de H1C1 y FOBT detecta 75% de CCR La deteccion de metilacion genetica como marcador de CCR

  22. CTCF IGF2 H19 IGF2 E IGF2 H19 E IGF2 ICR ICR ICR ICR M M M IGF2-LOI se asocia a: • CCR y adenomas • Mucosa intest. sana (30% de CCR vs. 10 %) • x 5 con antecedentes de CCR IGF2 H19 E Cui H. et al. Nature 1998, Cui H et al. Science 2003. Cruz-Correa et al. Gastro 2004 IGF2 H19 E M M M NUEVAS ESTRATEGIAS- “Loss of imprinting” y CCR- • “Genomic imprinting” es un fenomeno epigenetico asociado a algunos genes consistente en el silenciamiento de uno de los alelos aportados por la linea materna o paterna. • Gen IGF-2 , se encuentra “imprinted” y se expresa sólo en el alelo paterno. “Loss of Imprinting (LOI)” de IGF2 interfiere en la activacion del normalmente silente alelo materno

  23. “LOI of IGF-2 in normal buccal epithelial cells might be a surrogate marker to identify patients at risk for CRC” Quintero et al, DDW 2006 • GRUPOS DE ESTUDIO: • 1) Adenoma colorrectal (n=72) • 2) CCR (n=52) • 3) Controles (n=67) Extracción DNA y deteccion de IGF2-LOI Biopsias Frotis bucal Mucosa normal Polipos Cancer

  24. ns ns P< 0.001 P< 0.001 * P< 0.001 P<0.01 * * P<0.05 * Adenomas Cancer Controles Adenomas Cancer Controles Mucosa intestinal normal Mucosa bucal IGF2-LOI(Grado de Hipometilacion)

  25. “LOI of IGF2” y CCR

  26. “IGF2 LOI” en muestras bucales como factor predictivo independiente de CCR

  27. Conclusiones • Los test inmunológicos, con respecto a los test quimicos (guayaco) de SOH, mejoran la sensibilidad para AA y CCR manteniendo la especificidad. • La utilización de los test de SOH inmunológicos, mejoran la participación en programas de cribado en la población de riesgo intermedio, y deben ser recomendados. • Se precisan de estudios aleatorizados controlados que demuestren una menor incidencia y mortalidad por CCR tras el cribado poblacional con test inmunológicos.

  28. Conclusiones II • Según la evidencia actual la determinación de mutaciones en el DNA fecal, no se recomienda como método de cribado en la población de riesgo intermedio asintomática. 5. La combinación de tests que determinan mutaciones y cambios epigenéticos, debe ser evaluadada prospectivamente antes de cualquier recomendación. 6. Nuevas estrategias en el cribado no invasivo de CCR deben ir dirigidas a la identificación de marcadores precoces de enfermedad.

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