FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI

1. FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI Apotekarprogrammet (MAPTY/F2APO)termin 5-6 Kardiovaskulär, renal och respirationsfarmakologi Njurfysiologi / cirkulation ”Vad behöver en farmaceut kunna om njuren?” Dick Delbro Ht-10

2. Urinbildande organsystemet: njurar, ureterer, urinblåsa, uretra.

4. Njurens olika funktioner • Avlägsna avfallsprodukter. • Reglera blodvolym och blodtryck. • Reglera plasmakoncentration av joner. • Syra-basreglering (stabilisera blod pH). • Spara viktiga näringsämnen. • Avgifta blodet. • Producera hormoner (renin; EPO; vitamin D)

5. Njuren: Vikt och mått • 120 g • 10 x 5 x 3 cm

7. Viktiga makro-anatomiska strukturer i njuren • Njurhilus (njurporten) • Cortex (bark) • Medulla (märg) • Njurkolumner • Njurpyramid • Pelvis renalis (njurbäcken) • Njurkalkar

9. Blodförsörjning: 1200 ml/min genom njurarna

11. De njurkärl vi måste kunna • Afferenta arteriolen • Glomeruluskapillär-nätverket • Efferenta arteriolen • Peritubulära kapillär-nätverket • Vasa recta

13. Nefronet är njurens funktionella enhet • 1,25 miljoner nefroner i vardera njuren • Två typer av nefron med mycket lika utseende, men delvis olika funktioner: Cortikala nefron och juxtamedullära nefron.

15. Njurblodflöde och plasmaflöde • Blodflödet är 1,2 l/min = 25% av cardiac output (= hjärtminut-volymen) • Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65 l/min

16. I glomerulus filtreras blodet och bildar primärurin • Primärurin: 180 l/dygn • Drivkraften är trycket i glomeruluskapillären • Detta balanseras av det proteinosmotiska suget i glomerulus och mottrycket i glomeruluskapseln. Pnet = 10 mm Hg. • Filtrationshastigheten = GFR = 180 l/dygn = 125 ml/min

17. Vad bestämmer glomerulus-kapillärtrycket (50 mm Hg)? • Systemblodtrycket (medelartär-trycket) • Flödesmotståndet (= resistansen i den afferenta arteriolen • Resistansen i den efferenta arteriolen

18. Är primärurinen = plasma? • 50 ggr högre genomsläpplighet (= permeabilitet) i glomeruluskapillären än i skelettmuskelkapillären • GFR = Pnet x Kf • Filtrationskoefficienten Kf bestäms av kapillärytans storlek och dess permeabilitet – bestäms av porantal, pordiameter och elektrisk laddning • Filtrationsfraktionen (FF) = GFR / RPF = 20%

21. Vilka plasmakomponenter kommer inte ut i primär-urinen? • Röda och vita blodkroppar • Molekyler med diameter < 7 nm • Albumin har diameter 7,1 nm • Vilka läkemedel kommer att filtreras ut till primärurinen?

23. Vad tyder det på om man har albumin i urinen? Röda blodkroppar?

24. Hur håller kroppen GFR konstant? 1. Autoreglering – samma GFR trots variationer i blodtryck 2. Hormonell reglering med RAAS. Renin frisätts av: • Tryckfall i afferenta arteriolen • Sympaticusstimulering till njuren • Låg koncentration av Na+ i primär-urinen

25. Effektorn i RAAS är AngioII. Vad gör AngioII? • 1. Perifer vasokonstriktor – mer potent än noradrenalin. Höjer systoliskt och diastoliskt tryck • 2. Selektiv vasokonstriktion av efferenta arteriolen • 3. Frisätter aldosteron från binjurebarken • 4. Stimulerar sympaticus – frisätter NA från sympatiska postganglionärer • 5. Stimulerar till ADH-frisättning • 6. Aktiverar törstcentrum • 7. Ökar natriumreabsorption från njurtubulus-celler

26. Tre händelser i nefronet mellan bildning av primärurin och utsöndring av final urin • Glomerulär filtration av vatten, elektrolyter, urea, glukos, aminosyror, läkemedel • Tubulär reabsorption • Tubulär sekretion

28. Vart tar vattnet vägen? • Re-absorptionsprocesser längs nefronet. Vattnet följer med när NaCl reabsorberas p.g.a. osmotisk kraft

30. Hur transporteras joner och andra molekyler över cellmembranet? 1. Enkel diffusion: Molekylen följer koncentrationsgradienten (=skillnaden). 2. Faciliterad diffusion: Ett carrierprotein hjälper till. 3. Aktiv transport: Energikrävande. 4. Cotransport: En molekyl ”hänger på” när en annan transporteras aktivt. 5. Countertransport.

31. Carrierproteinet har ett transportmaximum (Tm) • Varför har man socker i urinen vid diabetes?

32. Reglering av den finala urinvolymen • Ca. 85% av primärurinen reabsorberas i proximala tubulus och nedåtgående slyngan. I distala tubulus och samlingsrören avgörs hur stor den finala urinvolymen skall bli. • Aldosteron (från binjurebarken: Frisättningen stimuleras av angiotensin II) ökar natrium-vattenupptag i distala tubulus-samlingsrör, i utbyte mot kalium som förloras till urinen. • ADH-mekanismen.

33. ADH kommer från hypofysens baklob, med blodet till njuren • En ökad saltkoncentration i blodet (tydande på vattenbrist) stimulerar hypothalamus till att frisätta ADH till blodkärlen i hypofysbakloben.

35. ADH (forts.) • ADH kommer att öka genomsläpp-ligheten för vatten i samlingsrören, så att primärurinen minskar i volym och mer vatten dras ut, tillbaka till blodbanan.

37. Vilken kraft drar ut vatten från samlingsrören i närvaro av ADH? • I njurvävnaden runt samlingsrören är det en hög koncentration av NaCl. • Denna ”hypertona” miljö har skapats genom att NaCl har pumpats aktivt från Henles uppåtstigande ut i extracellulär-rummet. Detta utgör ett osmotiskt sug för vatten, som alltså lämnar samlings-rören i närvaro av ADH, och dras in i vasa recta, och går vidare till cirkulationen.

38. Sekretion i nefronet - vätejoner • Vätejoner utsöndras till primärurinen i hela nefronet. I samlingsrören sker den viktigaste surgörningen av urinen. Intercalated cells utsöndrar vätejoner genom flera mekanismer, bl.a. genom att byta kalium mot väte. Vid kaliumbrist risk för metabol alkalos.

40. Prostaglandiner i njuren • Syntes stimuleras av ischemi, AngioII, ADH, bradykinin. • Fr.a. PGI2 (glomerulus) och PGE2 (medulla) – vasodilaterande och natriuretiska. • NSAID: Försiktighet vid hjärtsvikt, hypertoni, levercirrhos, njursjukdom.

42. Clearancebegreppet • Clearance (CL) = den volym av plasma som blir fullständigt renad på en viss substans/tidsenhet (ml/min). • För läkemedel som utsöndras genom glomerulär filtration (men inte via tubulär sekretion, eller reabsorberas) blir Cl = GFR! • Clx = (Ux. V) / Px

43. Läkemedelsutsöndring via njurarna • Se Rang & Dale, kap. 8, Table 8.4; ”Nyckelrutan” s. 119; ” s. 374 (excretion of organic molecules)

44. Njurbäckenet övergår i ureteren • Ureteren består av glatt muskelvävnad, ca. 30 cm lång, som tränger in i bakre delen av urinblåsan. • Man blir kissnödig när blåsan fyllts med 200 ml. Vid 500 ml går det inte att hålla emot…

45. Urinblåsan består av slemhinna och glatt muskulatur • Blåshalsen hålls stängd av inre sfinktern (glatt muskel) och ytttre sfinktern (bäckenbotten = tvärstrimmig muskel, viljestyrd). • Miktionsreflexen (blåstömningen) är beroende av: • Afferenter från blåsväggen till ryggmärgen; • Signaler från ryggmärgen till hjärnan; • Signaler från hjärnan till ryggmärgen; • Parasympatiska efferenter till blåsväggen. • Somatiska efferenter till bäckenbotten.

47. Fig. 26-18

48. Fig. 26-18

49. Miktionsreflexen

50. Urethra (= urinröret) består av slemhinna och glatt muskulatur