PLANIRANJE TRUDNOĆE U ZAPALJENSKIM REUMATSKIM BOLESTIMA

1. PLANIRANJE TRUDNOĆE U ZAPALJENSKIM REUMATSKIM BOLESTIMA Prof dr Jelena Vojinović Klinika za dečije interne bolesti Klinički Centar, Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu

2. UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST • UTICAJ REUMATSKE BOLESTI NA TRUDNOĆU • UPOTREBA LEKOVA U TRUDNOĆI • PREPORUKE ZA ŽENE U GENERATIVNOM PERIODU

3. UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST • Th1/Th2 swich presudan za održanje trudniće • Th1 profil– IFN, IL-12, TNF, IL-2 • Th2 profil – IL-4, IL-10, IL-13 –ZAŠTITNIK TRUDNOĆE estrogeni pro Th1 i CD4+CD25+T reg  gestageni pro Th2 izmenjena antigen prezentacija

4. UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST • UTICAJ REUMATSKE BOLESTI NA TRUDNOĆU • UPOTREBA LEKOVA U TRUDNOĆI • PREPORUKE ZA ŽENE U GENERATIVNOM PERIODU

5. RA i JIA • Bolest ne utiče na fertilitet ali utiče na procenat živorođenosti • kasno začeće zbog problema sa seksualnošću • ovarijalna disfunkcija • izmenjena prolaznost jajovoda • uticaj lekova • izmenjen hormonski profil • prisustvo antitela na spermatozoide • 70-80% žena ima poboljšanje u trudnoći • 90% ima pogoršanje 3 meseca nakon porođaja • Bolest se često javlja po prvi put nakon porođaja • NEMA POVEĆANOG RIZIKA ZA SMRTNOST NOVOROĐENČETA (samo primećena niža porođajna težina) Clin Exp Rheumatol 2014 (in press) Keeling S. Clin Rheumatol 2009

6. ŠTA JE ZADATAK REUMATOLOGA? • Postići remisiju bolesti pre začeća • Terapija pogoršanja tokom trudnoće adekvatnim lekovima • NSAID bezbedni do 32 nedelje a nakon toga mogu dovesti do preranog zatvaranja ductus arteriosus • Planiranje terapije neposredno po porođaju da se spreče pogoršanja • Intraartikularni ili sistemski steroidi (< 20 mg prednisona/dan)

7. ANKILOZIRAJUĆI SPONDILITIS (AS) • Značajno češći kod muškaraca • Postoje podaci o smanjenom broju porođaja • Izražena bolest kukova značajno utiče na seksulanost • Suprotno RA, remisija u trudnoći retka ili tek krajem trudnoće • Često ne dobijaju DMARD terapiju, osim u slučaju zahvata perifernih zglobova ŠTA JE ZADATAK REUMATOLOGA? • Savetovanje pre začeća da se izbegnu rizici lekova koje koriste (NSAIDs, Salazopyrin) • Bisfosfonate treba isključiti 1-2 godine pre začeća Clin Exper Rheumatol 2014 (in press) Keeling S. Clin Rheumatol 2009

8. SLE • SLE pacijentkinje imaju normalnu fertilnost ukoliko nisu lečene ciklofosfamidom ili imaju izraženu bubrežnu bolest • Faktori rizika za trudnoću su: • proteinuria • antifosfolipidni sindrom, • trombocitopenija • hipertenzija • SLE treba da bude u remisiji bar 6 meseci pre trudnoće • Najčešće komplikacije SLE u trudnoći su: • češća pojava pre-eklampsije (dsDNA nivoi značajni su za razlikovanje pogoršanja lupus nefritisa od pre-eklampsije) • hipertenzija • duboke venske tromboze majke • mors fetus in utero • neonatalni lupus (antiRo i/ili anti La pozitivnost) • Pogoršanje SLE posle porođaja vrlo često Clin Exper Rheumatol 2014 (in press) Clowse M. Obstet Gynecol 2006

9. SLE ŠTA JE ZADATAK REUMATOLOGA? • Pažljivo planiranje trudnoće • Postići remisiju bolesti bar 6 meseci pre začeća (bez ikakvih znakova bubrežne bolesti) • Praćenje SLE trudnice na mesec dana • česte laboratorijske kontrole (KS, kretinin u krvi i urinu, nivo: lupus antokoagulanta, antifosfolipidnih antitela, dsDNA, C3 i C4) • česti ultrazvučni pregledi • U slučaju visokog titra lupus antikoagulanta i/ili antifosfolipidnih antitela neophodne niske doze aspirina • Pacijentkinje sa ranijom anamnezom tromboze i antifofolipidnih antitela zahtevaju niske doze amino-salicilne kiseline ili nisko molekularnog heparina tokom cele trudnoće • Terapiju Hydroxychloroquin-om obavezno nastaviti tokom cele trudnoće jer nagla isključenja dovode do pogoršanja bolesti • Teške trombocitopenije (koje nisu u sastavu pre-eklampsije) mogu se bezbedno lečiti intravenskim imunoglobulinima u trudnoći Clin Exper Rheumatol 2014 (in press) Keeling S. Clin Rheumatol 2009

10. SSc • Poremećena seksulanost zbog prisustva Reynoud fenomena, dispareunije i digitalnih ulceracija • Značajno češći procenat pobačaja, prematuriteta i dece sa malom porođajnom masom • Reynoud se oporavlja u trudnoći zbog hormonskog vazodilatatornog efekta • Gastro-ezofagealni refluks se pogoršava • Renalna kriza u SSc teško se razlikuje od pre-eklampsije a upotreba AC-inhibitora je zabranjena Clin Exper Rheumatol 2014 (in press) Keeling S. Clin Rheumatol 2009

11. UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST • UTICAJ REUMATSKE BOLESTI NA TRUDNOĆU • UPOTREBA LEKOVA U TRUDNOĆI • PREPORUKE ZA ŽENE U GENERATIVNOM PERIODU

12. ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI • FDA (Scialli A.Birth Defect Res A Clin Mol Ter 2004) • Podaci nedovoljni, te se FDA kategorizacija razlikuje od kliničke prakse

13. ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI STEROIDI • Brzo postižu efekat i poboljšanje u RA, SLE, vaskulitisu i miozitisu • prednisolon ima FDA kategoriju C (rizik nepoznat) • zbog prijavljenih slučajeva rascepa nepca, preranog pucanja plodovih ovojaka, gestacionog dijabetesa,hipertenzije majke • prednisolon manje prelazi placentarnu barijeru za razliku od dexametazona i beta-metazona • većina kliničara ima iskustvo da je doza od 10mg (do max 20mg)/dan bezbedna • u slučaju SLE nefritisa MORAJU se dati doze veće od 20mg/dan NESTEROIDI • FDA kategorija B i C (nema dokaza za rizik kod ljudi ili rizik nepoznat) • svi prolaze placentu i smatraju se bezbednim do kraja 32 nedelje • posle 32 nedelje, ukoliko je aktivnost bolesti prisutna, mogu se dati niske doze prednizolona i acetaminofen • upotreba u vreme porođaja može dovesti do produženog krvarenja ploda • COX-2 nisu dozvoljeni zbog rizika za razvoj kardiovaskularnog sistema i bubrega • Aspirin izbegavati u vreme dojenja (rizik od krvarenja kod deteta)

14. ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI • HYDROXYCHLOROQUINEFDA kategorija C (rizik nepoznat) • odličan za umerene forme RA, SLE i JDM/DM • u SLE terapiju održavati tokom cele trudnoće • SULFASALAZINFDA kategorija B, C i D • može se koristiti za aktivni RA i periferni artritis u AS tokom cele trudnoće i dojenja • kod muškaraca obustaviti uzimanje leka 3 meseca pre planiranja začenja zbog mogućnosti pojave oligospermije • neophodna supstitucija folatima najmanje 3 meseca pre planiranja začeća kod oba pola • METHOTREXATFDA kategorija X (kontraindikovan u trudnoći) • MORA SE ISKLJUČITI NAJMANJE TRI OVULATORNA CIKLUSA PRE ZAČEĆA DA BI SE IZBEGLA POJAVA “aminopterin-methotrexat sindroma” • Retardacija rasta, neosifikovana calvaria, hipoplastični supraorbitalni rubovi, micrognatia, male i loše formirane ušne školjke, deformiteti ekstremiteta • MUŠKARCI TAKOĐE MORAJU DA PREKINU TERAPIJU 3 MESECA PRE ZAČEĆA • supstitucija folatima obavezna • dojenje se ne preporučuje

15. ANTIREUMATSKI LEKOVI U TRUDNOĆI • LEFLUNOMID (Arava)- (X -kontraindikovan u trudnoći) • izrazito teratogen • lek isključiti 2 godine pre začeća i kod muškaraca i kod žena • ukoliko je to nemoguće holestiraminom ubrzati “wash-out” leka • AZATHIOPRIN(D – ima dokaza o riziku) • CYCLOSPORIN(C – rizik se ne može proceniti) • ipak se klinički smatraju bezbednim u trudnoći ali ne i tokom dojenja • MYCOFENOLAT MOFETIL(D – ima dokaza o riziku) • ne koristiti ga čak ni za lečenje SLE nefritisa zbog nekoliko podataka o malformacijama ploda • lek isključiti najmanje 6 nedelja pre začeća • CYCLOPHOSPHAMIDE(D – ima dokaza o riziku) • izrazito teratogen, zabranjena upotreba u trudnoći

16. BIOLOŠKI DMARD I TRUDNOĆA • ANTI TNF agensi(B -nema dokaza za rizik kod ljudi) • zabranjeni tokom dojenja zbog nedostaka podataka • anti TNF terpija kontraindikovana je u trudnoći i laktaciji – obavezno preporučiti kontracepciju • KOD MUŠKARACA: • nema dokaza o uticaju na fertilitet ili za pojavu teratogenih efekata • nema dokaza za obustavljanje terapije kod muškarca koji želi potomstvo • Kod planiranja trudnoće prekinuti anti TNF 5 poluživota pre trudnoće: • ETN prekinuti 2-4 nedelje ranije • INF prekinuti 6 meseci ranije • ADA prekinuti 5 meseci ranije • RITUXIMAB i ABATACEPT (C – rizik se ne može proceniti) • u praksi, zbog nedostaka podataka: lekove treba isključiti u periodu planiranja začeća, tokom trudnoće i dojenja

17. Anti TNF terapija i trudnoća • 146 trudnoća kod pacijentkinja sa Crohn-om ili RA lečenih infliximabom • Normalan ishod 67 % • Pobačaj 15 % • Terapijski abortus 19 % • Pojava malformacija ploda 2/146 • Katz el al. Am J Gastroenterol 2004;99:2385 • 463 trudnoća posle anti-TNF terapije (registar US & Canada) • Normalan ishod 93 % • Pobačaj 6 % • Terapijski abortus 1.2 % • Pojava malformacija ploda 0 • Ozozco JT et al. ACR 2005;F12 •  PODACI NE ODSTUPAJU OD NALAZA KOD ŽENA BEZ ANTI TNF TERAPIJE • I ODGOVARUJU PODACIMA U OPŠTOJ POPULACIJI

18. UTICAJ TRUDNOĆE NA REUMATSKU BOLEST • UTICAJ REUMATSKE BOLESTI NA TRUDNOĆU • UPOTREBA LEKOVA U TRUDNOĆI • PREPORUKE ZA ŽENE U GENERATIVNOM PERIODU

19. Clin Exp Rheumatol 2014 (in press) PREPORUKE ZA OČUVANJE FERTILITETA • Neophodno je uspostaviti savetovalište za ferilitet i planiranje porodice za obolele od reumatskih bolesti • Visoka aktivnost bolesti negativno utiče na fertilitet. Neophodno je sve pacijentkinje savetovati da moraju da dobiju intenzivnu terapiju kako bi što pre postigle remisiju bolesti. Začeće planirati posle 3-6 meseci neaktivne bolesti. • Osim ciklofosfamida, većina anti-reumatskih lekova ne utiče značajno na fertilitet • Obolelima dasti detaljnu informaciju o metodama asistirane fertilizacije i metoda prirodnih ciklusa • Uspostaviti komunikaciju između ustanova i formirati multi-disciplinarne timove za rad sa obolelima

20. PREPORUKE ZA PLANIRANJE PORODICE I TRUDNOĆA • Organizivati edukaciju pacijenata o metodama adekvatne kontracepcije • Oralni kotraceptivi ne utiču na pogoršanje aktivnosti bolesti • Oralni kontraceptivi bazirani na estrogenu kontraidikovani su kod postojanja trombofilije (uključujući postojanje umerenog ili visokog titra antifosfolipidnih antitela), hipertenzijei poremećaja bubrega sa nefrotskim sindromom • UVEK PLANIRATI TRUDNOĆU i blagovremeno prekinuti uzimanje potencijalno ne-bezbednih lekova, redovno kontrolisati laboratorijske nalaze • Obzirom da trudnoća može uticati na prirodni tok bolesti: • u SLE trudnoća je bezbedna ukoliko do nje dodje u stabilnoj remisiji bolesti • U RA trdnoća indukuje remisiju bolesti Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)

21. PREPORUKE ZA PRIMENU LEKOVA U TRUDNOĆI I LAKTACIJI • Svi pacijenti imaju pravo a lkari obavezu da im daju punu informaciju i učestvuju u planiranju trudnoće • Kod većine pacijenata agresivni terapijski pristup da se postigne i održi remisija pre začeća značajno pozitivnije utiče na ishod trudnoće od potencijalne toksičnosti lekova • Veliki broj lekova može se koristiti tokom trudnoće ipak metoterksat, leflunomid i ciklofosfamid nisu dozvoljeni • Monoklonska antitela (biološki lekovi) mogu da prelaze trans-placentarno i potencijalno utiču na plod. Nema podataka o njihovom delovanju na bebu tokom dojenja. • Glukokortikoidi, hydroxychloroquin i sulfasalazin generalno se smatraju bezbednim lekovima tokom trudnoće i dojenja. Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)

22. PREPORUKE VEZANE ZA BEZBEDNOST BIOLOŠKIH LEKOVA U TRUDNOĆI • Tokom prvog trimestra trudnoće dolazi do prelaska IgG kroz placentu u plod • Kod pacijentkinja koje su dobijale infliximab i adalimumab tokom trudnoće aktivni lek bio je prisutan u pupčanoj vrpci a nakon rodjenja tragovi leka detektovani su u krvi deteta do 6-tog meseca života • Za etanercept nema dokaza o neželjenim efektima ali se ne preporučuje tokom trudnoće • Cetrolizumab (Cimzia) ima najmanji potencijal prelaska kroz placentu • Pacijentkinje koje su dobijale anti TNF terapiju (uglavnom zbog IBD) tokom prvog trimestra trudnoće nisu imale komplikacije trudnoće i posledice na plod • Izloženost rituximabu u vreme začeća ili tokom trudnoće udruženo je sa češćim prevremenim porođajima i spontanim pobačajima. Rituximab može da prolazi kroz placentu tokom II i III trimestra trudnoće i da dovede do prolazne deplecije B limfocita, povećavajući rizik od pojave infekcija kod novorođenčeta Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)

23. PREPORUKE ZA DALJE AKTIVNOSTI • Uključiti edukaciju iz oblasti planiranja porodice kao obavezni deo edukacije reumatologa • Udruženja reumatologa i obolelih da pripreme edukativne brošure za bolesnike koje će imati osnovna uputstva iz oblasti zaštite reproduktivnog zdravlja i planiranja bolesti u reumatskim zapaljenskim bolestima • Organizovati edukativne kurseve za lekare i obolele na ovu temu • Sprovesti nacionalne ankete o praksi i iskustivima u oblasti planiranja porodice obolelih od reumatskih bolesti kako bi se uočili nedostaci • Pokrenuti web (internet) savetovališta za obolele Clin Exp Rheumatol 2014 (in press)