Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd

1. Dosering av antibiotika ochbehandlingtidens längd Inga Odenholt Professor Infektionskliniken Malmö

4. Clinical outcome Pharmacokinetics free serum levels Pharmacodynamics Time>MIC Peak/MIC AUC/MIC

7. Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare? • Helt farmakokinetiskt inriktat • Oftast har man inte tagit hänsyn till protein bindningen • Betraktat alla antibiotika som en klass • T>MIC så länge som möjligt! • Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en el två ggr per dag!

8. Farmakokinetik • Absorption • Biotillgänglighet • Distribution • Serum koncentration • Vävnadskoncentration • Proteinbindning • Elimination

9. Log konc Cmax Absorption Distribution AUC= Ytan under konc. kurvan Elimination Tim

10. Biotillgänglighet Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan I oförändrad aktiv form AUC p.o x100 AUC i.v.

11. I.V P.O AUC

12. Misförstånd 1 Höga vävnads-koncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt

13. Vad är en vävnad? Var finns bakterierna?

15. Extracellular fluid 20% Cells

16. Huvudskaliga faktorer som bestämmer koncentrationen i hela vävnaden • Antibiotikas penetration in i cellerna • Volymen av interstitial vätskan vs totala • vävnads volymen

18. Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

19. Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

21. Totalavävnadskoncentrationer Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)

22. Vävnadskoncentrationer • Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam antibiotika) penetrerar enbart in i extracellulär rummet och kommer att ha en “låg” vävnadspenetration även om penetrationen till extracellulär rummet är 100%

23. Vävnadskoncentrationer Tissue concentrations • Makrolider och kinoloner som accumulerar in i cellerna kommer att ha en “hög” vävnadspenetration men är bakterien belägen I extracellulär rummet kommer den koncentrationen vara missledande

24. Missförstånd 2 Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde

25. Protein binding Serum Tissue fluid Bound drug Bound drug Free (non protein bound) drug

27. Konklusion • Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan • Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde

28. Elimination • Clearance T= ClearanceR+ ClearanceNR • Halveringstid= när 50% av antibiotikat har lämnat kroppen. Oftast räknas denna ut i beta-fasen men vissa antibiotika ex. penicillin G har även en lång gamma fas.

29. Huvudsakligen renal elimination • De flesta beta-laktam antibiotika (undantag ceftriaxone) • Aminoglykosider • Glykopeptid antibiotika

30. Huvudsakligen metabolism • Kloramfenikol • Makrolider/azalider • Klindamycin • Fusidinsyra • Rifampicin • Nitroimidazoler Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel

31. Blandad elimination • Ciprofloxacin • Doxycyklin • Trimetoprim • Sulfonamider

32. Farmakodynamik

34. Farmakodynamiskaindex • MIC/MBC • Avdödningskurvor • Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning

35. Farmakodynamiskaindex Pharmacodynamic parameters • Postantibiotisk effekt (PAE) • In vitro • In vivo

36. Minimal inhibitory concentration; MIC The amount of antibioticwhich has to be added to a variety of different microorganisms in order to produce a publication in a scientific journal

38. S = KänsligInfektionen kan förväntas svara på behandling med detta antibiotikum vid dosering rekommenderad för denna typ av infektion. Bakterien har inga påvisade resistensmekanismer mot medlet. R = ResistantTherapeutic effect of this drug is unlikely. The bacterium has aquired significant resistance SIR systemet I = Indeterminant (tidigare Intermediär)Behandlingseffekten med detta medel är osäker. Bakterien har förvärvat låggradig resistens mot medlet eller har naturligt lägre känslighet För medlet R = Resistent Klinisk effekt av behandling med detta medel är osannolik. Bakterien har förvärvat betydelsefulla resistensmekanismer eller är naturligt resistent mot medlet.

42. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) • Penicillins (ready for wider consultation 2007; updated 2007-02-02) • Cephalosporins (finalised) • Carbapenems (finalised) • Monobactams (finalised) • Fluoroquinolones(finalised) • Aminoglycosides(finalised) • Glycopeptides(finalised) • Oxazolidones(finalised

43. Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning

44. Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 8xMIC 6 16xMIX 32xMIC 5 log10 cfu/ml Control 4 3 2 1 0 h 0 3 6 9 12 15 18 21 24

45. Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC log10 cfu/ml 16xMIC 5 64xMIC Control 4 3 2 1 h 0 3 6 9 12 15 18 21 24

46. Rundcrantz, Läkartidningen 1974

47. Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning Generellt • ß-laktam antibiotika och glykopeptiderhar en tidsbereonde avdödning • Kinoloneroch aminoglycosider har enkoncentrationberoende avdödning

48. Postantibiotisk effekt in vitro och in vivo

50. Rundcrantz, Läkartidningen 1974