Traitements immunosuppresseurs en transplantation

1. Traitements immunosuppresseursen transplantation Fanny Buron Département de Transplantation Hôpital Edouard Herriot, Lyon 26 Mars 2010

2. Transplantation d’organe Prévention et traitement du rejet Allogreffe de moelle Prévention et traitement de la GVH Maladie auto-immune : Myasthénie, LED… Maladies inflammatoires : PR, Crohn... Indications des immunosuppresseurs

3. hOKT3g1 FTY720 GENZ 29155 HuM291 LEA29Y Anti-CD20 FK778 LF 150195 AB10693 ISA247 Anti-CD11 CP- 690 550 Etc… Campath3

4. La réponse immunitaire PAMP : pathogen associated molecular pattern

5. La réponse immunitaire • Réponse immunitaire adaptative : • Cible de la quasi totalité des IS en transplantation • Clé de voûte : lymphocyte T • LT CD8+ : effecteur cytotoxique de la réponse cellulaire • LT CD4+ : aide indispensable à l’initiation de la réponse humorale • LB : réponse humorale

6. Activation lymphocytaire: les 3 signaux Halloran PF, NEJM, 2004

7. Mécanismes d’action des immunosuppresseurs Halloran PF, NEJM, 2004

8. Mécanismes d’action des immunosuppresseurs

9. Mécanismes d’action des immunosuppresseurs

10. Anticorps polyclonaux antilymphocytes ou anti-thymocytes Anticorps de lapin Thymoglobuline ATG Fresenius Anticorps de cheval Lymphoglobuline ATGAM Anticorps monoclonaux OKT3 (anti-CD3) Alemtuzumab Campath1H (antiCD52) Rituximab Anticorps anti-CD20 Les anticorps déplétants

11. Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) • Anticorps de lapin ou de cheval • Dirigés contre de multiples antigènes présents à la surface des lymphocytes T • Principalement une action lymphopéniante • Entraînent une déplétion lymphocytaire profonde et durable, médiée par le complément

12. Effet de l ’ATG sur les CD4 et les CD8 Déplétion T lymphocytaire Müller et al Transplantation 1997

13. Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) • Effets secondaires • Thrombopénie, leucopénie • Arthralgies, fièvre, éruption en début de traitement • Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement • Effet de première dose par relargage de cytokines • Les limites • Nécessité d’une voie d’abord centrale • Immunisation xénotypique • Peu de spécificité immunologique

14. Campath1H : Alemtuzumab • Anti-CD52. • Lymphopénie B, T, NK, et déplétion monocytaire dans le sang périphérique et dans la moelle. • Lymphopénie prolongée > 6 mois dans le sang périphérique • Déplétion plus profonde que celle induite par ATG

15. Anticorps anti CD20 déplétant Anticorps anti-CD20 : Rituximab

16. Expression du CD20 Le lymphocyte B

17. Mécanismes d’action du Rituximab

18. Anticorps anti CD20 déplétant Lymphopénie B profonde et durable Anticorps anti-CD20 : Rituximab

19. Déplétion lymphocytaire B après une injection de Rituximab chez des transplantés rénaux traités par tacrolimus, MMF et stéroides Genberg H, Transplantation 2007

20. Anticorps anti CD20 déplétant Lymphopénie B profonde et durable En association avec plasmaphérèse et IVIg pour le rejet humoral Protocoles de désensibilisation Indications, posologies, efficacité à préciser en transplantation d’organe Anticorps anti-CD20 : Rituximab

21. Il s’agit d’un anticorps monoclonal de souris dirigé contre le complexe CD3 du récepteur T (chaîne CD3e) C’est le premier anticorps monoclonal utilisé en clinique humaine Il a une spécificité unique. Il entraîne une disparition du récepteur T de la surface des lymphocytes qui ne peuvent plus reconnaître leur cible. Il entraîne aussi une discrète lymphopénie OKT3

22. Les deux premières injections d’OKT3 entraînent une sécrétion massive de cytokines pro-inflammatoires Ces cytokines induisent un syndrome de première dose comprenant une forte fièvre, diarrhée, frissons, myalgies, arthralgies, dyspnée, vomissements, céphalées. La sévérité des effets secondaires a limité l’utilisation de cet anticorps Sa nature xénogénique est responsable d’une immunisation qui le rend inefficace après 2 à 3 semaines, et empêche toute utilisation ultérieure OKT3effets secondaires

23. Très bonne tolérance clinique Efficacité dans le diabète auto-immun chez l’homme Efficacité dans le traitement du rejet aigu Induit une down modulation du récepteur T Favorise le développement des cellules T régulatrices en inhibant les cellules T cytotoxiques Potentiel pour l’induction de tolérance Pas d’immunisation xénogénique Anti-CD3 humanisés non mitogéniques

24. Mécanismes d’action des immunosuppresseurs

25. AEB 071 Blocage du signal 1 Halloran PF, NEJM, 2004

26. La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans la cellule et se fixe sur leurs récepteurs intracellulaires En association avec son récepteur intracellulaire, ils inhibent une protéine phosphatase impliquée dans la transduction du signal du récepteur T, la calcineurine Bloquent donc la synthèse des cytokines en réponse à l’activation des lymphocytes T Bloquent le signal 1 d’activation lymphocytaire Bloquent très précocement l’activation des lymphocytes T La ciclosporine et le tacrolimus: mode d’action

27. Deux formes principales per os: Sandimmun : formulation conventionnelle Néoral : microémulsion Le Néoral a une pharmacocinétique plus reproductible et plus stable inter et intra-individuelle Il existe une forme intra-veineuse de la ciclosporine La ciclosporine est métabolisée par le cytochrome P450 Les taux sanguins résiduels souhaités sont de 150-250 ng/ml au début de la greffe, 100-150 ng/ml après la première année Le monitoring du C2 permettrait d’améliorer le rapport efficacité/toxicité La ciclosporine n’a pas d’indication dans le traitement curatif du rejet aigu Ciclosporine : généralités

28. Macrolide Métabolisé par le cytochrome P450 Forme intraveineuse très peu utilisée car toxique Dose: 0.1mg/kg/jour en deux prises Taux sanguin résiduels: 10-15 ng/ml en début de greffe, puis 5-10 ng/ml ensuite Advagraf: galénique forme retard du tacrolimus permettant une seule prise par jour Tacrolimus : généralités

29. Néphrotoxicité Aigue et fonctionnelle, réversible Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non réversible Neurologiques: Tremblements, convulsions, encéphalopathies Vasculaires: Microangiopathie thrombotique HTA Métaboliques: hyperlipidémie, diabète (tacrolimus) Hyperplasie gingivale (ciclosporine) Hypertrichose (ciclosporine) Alopécie (tacrolimus) Ostéodystrophie osseuse Toxicité hépatique CNI: effets secondaires

30. AEB 071 Blocage du signal 2 Halloran PF, NEJM, 2004

31. Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la costimulation lymphocytaire Molécules de la costimulation sur la CPA Récepteurs lymphocytaires de costimulation Répartition cellulaire Répartition cellulaire Autres noms Noms usuels Autres noms LFA3 CD58 CD2 LFA2 CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB centres germinatifs LT CD40 CD40L B7.1 CD80 B7.1 sur CD et LB LT4 (95%) LT8 (50%) CD28 Tp44 B7.2 CD86 B7.2 sur CD, LB, monocytes ICOSL B7h/B7RP-1 B7-H2 ICOS CD, LB, monocytes LT activés Induit sur LB et CD par La liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales OX40 TNFRSF4 LT4 et LT8 activés TNFSF4 OX40L CD134 CD27L TNFSF7 Transitoirement Sur LT, LB, après activation CD70 CD27 TNFRSF7 LT et LB 4-1BBL TNFSF9 4-1BB TNFRSF9 CD matures Et LB activés LT4 et LT8 activés CD137 A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2

32. T-cells require co-stimulation for full activation CD80 / 86 - CD28 is the most important co-stimulatory pathway* TCR signal only = no activation Signal 2 Co-stimulation between ligands No Signal 2 Belatacept Antigen triggers T-cell receptor Signal 1 Signal 1 only • No cytokine production • No cell division • Becomes anergic • Undergoes apoptosis • Cytokine production • T-cell proliferation *Other co-stimulatory pathways exist that also serve this role

33. Vincenti F et al, N Engl J Med 2005

34. Vincenti F et al, N Engl J Med 2005

35. Nouveau mode d’action Spécifique du co-signal Efficace et bien toléré Non néphrotoxique Potentialité pour remplacer les CNI Potentialité pour induire la tolérance Effet sur le rejet chronique? Effet sur la réponse humorale ? Phase III en cours Bélatacept: le nouvel immunosuppresseur idéal ?

36. Mécanismes d’action des immunosuppresseurs

37. AEB 071 Blocage du signal 3 Halloran PF, NEJM, 2004

38. Anticorps anti-IL2R alpha

39. b g a IL-2 RECEPTOR Anti-IL2R a

40. Basiliximab, Simulect, anticorps chimérique Deux doses de 20 mg à J0 et J4 Blocage du récepteur à l’IL2, en se fixant sur la chaîne a, ou CD25 Aucun effet secondaire pour ces anticorps monoclonaux, sauf réaction anaphylactique Pas de sur-immunosuppression Anticorps anti-IL2R alpha

41. Inhibiteurs de la protéine mTOR:sirolimus et everolimus

42. FKBP RAPA Cytokine receptor Growth factor receptor I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 FGFb, IGF1, PDGF, TGFb mTOR P70S6 kinase G1 S Cycle cellulaire

43. Immunosuppression Inhibition of chronic rejection In vivo and in vitro Human and animal studies In vivo and in vitro Human and animal studies Alloantigen Mitogen VSMC proliferation Endothelial cell proliferation Fibroblast proliferation T lymphocyte proliferation B lymphocyte proliferation I1, ILL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 mTOR Inhibitors Sirolimus Everolimus FGFb, IGF1, PDGF, TGFb Anti-tumor properties In vivo and in vitro Animal studies Immunomodulation EBV+B cell proliferation Metastatic tumor growth (VEGF) Tumor cell proliferation No nephrotoxicity ? • Do not inhibit • IL2 dependent apoptosis • signal 1 • Tolerance induction

44. Sirolimus (Rapamune) Macrolide Métabolisme CP3A4 Demi-vie: 48 heures Une prise par jour Dosage taux résiduels Taux résiduels entre 8 et 12 ng/ml en thérapie de base Everolimus (Certican) Macrolide Métabolisme CP3A4 Demi-vie: 12 heures Deux prises par jour Dosage taux résiduels Taux résiduels ? Inhibiteurs de la protéine mTOR: pharmacologie

45. Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie Thrombopénie Arthralgies Leucopénie, anémie Pneumopathies interstitielles Céphalées Epistaxis Aphtes, acnée, oedèmes Diarrhée Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus Inhibiteurs de la protéine mTOR: effets secondaires

46. AEB 071 Antimétabolites Halloran PF, NEJM, 2004

47. Azathioprine : Imurel. Mycophénolate mofétil : Cellcept Bloquent la synthèse de l’ADN en bloquant la synthèse des bases puriques Ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs majeurs car ne peuvent être utilisés en monothérapie Bonne tolérance globale et absence de néphrotoxicité en font des immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les autres immunosuppresseurs Le mycophenolate mofetil tend à remplacer l’azathioprine en raison de sa plus grande efficacité Ils ont le même mode d’action : ne pas les associer Les antimétabolites: Azathioprine et Mycophénolate Mofetil

48. Un des premiers immunosuppresseurs Pas d’effet secondaire cardiovasculaire Non néphrotoxique Inhibe la synthèse des bases puriques Peu spécifique car inhibe la synthèse de l’ADN dans la majorité des cellules de l’organisme Facilité d’utilisation Existe sous forme orale et intraveineuse Pas de dosage sanguin Posologie: 2-3 mg/kg Faible coût Azathioprine (Imurel):

49. Hématologiques+++ Leucopénie Thrombopénie anémie ces effets dépendent de la dose réversibles après l’arrêt du traitement, même après trente ans de traitement Diarrhées, vomissements Hépatotoxicité: hépatite cholestatique Pancréatites aigues Alopécie Azathioprine: effets secondaires

50. Mycophénolate mofetil: