Dyslipidémies induites par les immunosuppresseurs

Dyslipidémies induites par les immunosuppresseurs

Dyslipidémies en Transplantation • Prévalence • 20 – 80 % • Biais • Population • Traitement • Définition • D’intérêt • Ne présume pas de l’effet de la transplantation (immunosuppresseurs) • Pathologie préexistante • Pathologie intercurrente • Pathologie rénale ajoutée

Impact des dyslipidémies en Transplantation • Risque cardio-vasculaire • Données concordantes en TR • Épidémiologiques • Effet statines (Etude ALERT) • « Rejet chronique » « NCA » « FIAT » • Triglycérides / HDL • Effet « syndrome métabolique »

Déterminants des anomalies lipidiques après transplantation Immunosuppression Terrain Dyslipidémies Mécanismes Impact Pathologie rénale

Effets des stéroïdes ↑ synthèse d’AGL ↑ activité acétyl-coA carboxylase ↑ VLDL, TG, CT ↓ HDL ↑ activité HMG-coA réductase Down-régulation LDLr

Stéroïdes et dyslipidémies • Impact de l’arrêt des stéroïdes • Diminution : • CT 17% • LDL 16% • TG 20% (Vanrenterghem Transplantation 2000) • Augmentation • HDL 18% (Hricik Transplantation 1992 : Vanrenterghem Transplantation 2000)

TISSUS PERIPHERIQUES Chylomicron Remnant Effets de la Ciclosporine (CsA) INTESTIN Chylomicron - ↑ VLDL ↑LDL ↑TG LDL LPL - + HL CsA IDL - LPL VLDL FOIE

CsA et dyslipidémies • Impact sur les dyslipidémies • Augmentation de la prévalence dans l’ère post-CsA • Effet de l’arrêt de la CsA • TG -18% / CT -25% • Ducloux Transplantation 1998 • CT -17% • Weir KI 2001

Ciclosporine versus Tacrolimus • Etudes CsA / Tacrolimus • Données des études d’efficacité • Etude Cross-over • CsA  Tacrolimus  CsA • CT -16% • LDL -22% • TG -20% (Ligtenberg JASN 2001) • Etude randomisée

US and global study(association CsA) Elévation dose-dépendante CT et TG Augmentation HDL A 2 ans : 80% TGx2 65% CTx2 20% LDL > 2,5 g/l Etudes européennes (sans CsA) SRL-AZA vs CsA-AZA HyperCT : 44 vs 14% HyperTG : 51 vs 12% TG : 5,3 mmol/l CT : 9,2 mmol/l SRL-MMF vs CsA-MMF HyperCT : 73 vs 50% HyperTG : 65 vs 45% Sirolimus et dyslipidémies

Intérêt des études cinétiques La concentration d'une substance dépend du débit de production et du taux de catabolisme de cette substance. Ces paramètres ne sont accessibles que par une étude cinétique. Production Catabolisme Concentration

Principe du marquage endogène des apolipoprotéines par la L-[1-13C] leucine Sang Cellule Sang Perfusion de L-[1-13C] leucine T0 T1 T2 Apolipoprotéine

Caractéristiques générales des études cinétiques • Perfusion de • L-[1-13C] leucine • - Prélèvements sanguins Dérivation puis séparation des acides aminés par chromatographie en phase gazeuse Isolement puis hydrolyse de la protéine à étudier Mesure de l’enrichissement isotopique par spectrométrie de masse Calcul des paramètres cinétiques (taux de catabolisme, de production, temps de résidence...)

Foie 1 Délai 2 d(3,2) d(4,2) d(5,2) d(6,2) k(6,5) k(5,4) k(4,3) LDL 6 VLDL1 3 IDL 5 VLDL2 4 k(0,6) k(0,5) k(0,4) k(0,3) Modèle multicompartimental pour l’apolipoprotéineB-100

Courbes d’enrichissement de l’apolipoprotéine B100 • VLDL1 • VLDL2 • IDL • LDL

Variations du métabolisme de l’apoB-100 sous SRL

Métabolisme des triglycérides • Etude cinétique [13C4] palmitate • Incorporation dans les AGL et dans les TG des VLDL, IDL et LDL

Métabolisme des triglycérides Augmentation du pool d’AGL Augmentation production TG Inhibition LPL - effet direct ? - rapport CIII/CII

Insuline, SRL et VLDL Insuline E AG ↓ ox AG … + SRL - - Lipolyse TG AGL FOIE LHS Adipocyte + ↓ traduction ARNm ↑ dégradation intracell VLDL - SRL LPL - SRL ApoB

Courbes d’enrichissement de l’apolipoprotéine A1

Variations du métabolisme de l’apoA-1 sous SRL

HDL cholestérol • Augmentation du cholestérol HDL • Ralentissement du catabolisme de l’apoAI des HDL sans modification de sa production

Pour conclure … • Anomalies lipidiques • Fréquentes après TR • Rôle des IS • Impact • Conséquences cliniques • Intégrer le paramètre lipidique au choix du traitement IS • Traitement des anomalies lipidiques

Dyslipidémies induites par les immunosuppresseurs