Demans Tanı ve Tedavi

1. Demans Tanı ve Tedavi Dr. Gökhan Erkol İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı

2. Demans:Tanım • Kişinin bilişsel işlevlerinde, daha önce edindiği işlev düzeyine göre kötüleşme ile giden bir klinik sendrom. • Ek olarak davranış bozuklukları, sosyal ve mesleki aktivitelerde bozulma gözlenir. • Bir diğer etkilenen işlev grubu ise günlük yaşam aktiviteleridir.

3. Demans: Epidemiyoloji • 65 yaş üzerinde demans sıklığı % 5-10 ve her 5 yılda bir iki katına çıkmakta. • 85 yaşındakilerin %20-50 kadarında demans gözlenmekte. • Demans hem gelişmiş ve hem de gelişmekte olan ülkeler açısından ciddi bir sağlık sorunu. • ABD’de yıllık maliyet 100.000.000.000 $

4. Gelişmiş Ve Gelişmekte Olan Ülkelerde Demans Yükü

5. Avrupa’da Demans İnsidansı İnme, Diyabet ve Meme kanserine Göre Daha Yüksektir 600,000 575,000 500,000 350,000 Yıllık yeni olgu Wilkinson. Int J Clin Pract. 2005;59(Suppl 146):3-7.

6. Demans Pseudodemans Ayrımı

7. Demans Deliryum Ayrımı

8. Demans İçin DSM IV Tanı Ölçütleri

9. Demans Nedenleri –bir kısmı-

10. Demans Nedenleri

11. Demans Tanısında Yardımcılar • Öykü. • Nörolojik muayene bulguları. • Tanı Ölçüt Setleri. • Nöropsikolojik Değerlendirme. • Görüntüleme • Laboratuvar İncelemeler ve Yeni Belirteçler.

12. Demansta Öykü ve Muayene Bulguları • Öykü alırken hastadan alınacak bilgilerin yanı sıra; gerekirse ayrı olarak konuşulabilecek hasta yakını bilgileri de son derece önemlidir. • Öyküde dikkat edilecek noktalardan biri bilişsel yakınmanın başlangıç şekli. • Ani başlangıç daha çok vasküler demansla, sinsi başlangıç ise başta Alzheimer hastalığı olmak üzere dejeneratif demanslar ile daha uyumlu. • Demansların ileri devresinde hemen tüm klinik özelliklerin benzer hastalığın hangi yakınma ile başladığı, daha sonra hangi yakınmaların eklendiği önemli. • Başlangıç bulgusu unutkanlık ise Alzheimer daha olası bir tanı • Başlangıçta davranış kusurları ya da dil ile ilişkili sorunların olması akla frontotemporal demansı getirir. • Önde gelen sorun görsel-uzamsal yetilerde bozulma ise ve klinik bulgular dalgalanma gösteriyorsa akla Lewy cisimcikli demans gelmeli

13. Demansta Öykü ve Muayene Bulguları • Hastalığa başından beri fokal nörolojik bulguların eşlik etmesi ve basamaklı bir seyir vasküler demansta sık. • Başlangıçta inkontinans normal basınçlı hidrosefaliyi, • Başlangıçta yürüme bozukluğu ve parkinsonizm ise Parkinson hastalığı demansı, Lewy cisimcikli demans ve parkinsonizmle giden diğer demansları düşündürmeli. • Öyküde; hastanın diğer medikal ya da sinir sistemi ile ilgili hastalıkları; alkol kullanımı ve kullandığı ilaçlar; iş, sosyal yaşam ve aile özellikleri de yakınmalar kadar önemli ögelerdir.

14. Yürüyüş: PH NBH FTD CJD LCD Son dönem AH Görme ve göz hareketleri: PSP Whipple CJD VaD Parkinsonizm ve Diğer Motor İşlevler: Dizartri-> PSP, VaD, PH,CJD Orobukal apraksi-> geç AH, erken CBD İMA-> erken ve tek taraflı CBD, geç ve iki tarflı AH Miyokloni-> CJD, geç AH, CBD Tonus-> spastisite VaD, rijidite PSP, PH, paratoni FTD Distoni-> CBD Serebellar-> CJD, MSA, VaD Demansta Nörolojik Muayene Bulguları

15. Nöropsikolojik Özellikler • Tanıda bize yararlı olacak araçlardan biri nöropsikolojik değerlendirmedir. • İdeal olanı demansta etkilenen; bellek, dil, beceri, görsel-uzamsal yetiler, dikkat, yürütücü işlevler ve tanıma işlevlerinin ayrı ayrı değerlendirildiği ayrıntılı bir incelemedir. • Bununla beraber klinisyenler zaman kısıtlılığı nedeniyle genel değerlendirme araçları olan mini mental durum değerlendirme testi ve kısa mental durum testi sıklıkla tanıda kullanılır. • Örnek olarak eğitime duyarlılık ya da MMDD’de olduğu gibi aşırı lisana bağımlı olma gibi.

16. Nöropsikolojik Özellikler • Epizodik bellek değerlendirmesi Alzheimer hastalığını diğer demanslardan ayırmak için kullanılabilecek belli başlı ölçeklerdendir. • Vasküler demansta verbal geri çağırmanın daha iyi olması; • Parkinson hastalığı ve Lewy cisimcikli demansta verbal geç hatırlama ve tanımanın görece korunmuş olması, • Frontotemporal demansta objelerin kaydının multimodal olarak daha iyi yapılabiliyor ve geri çağırılabiliyor olması ayırıcı tanıda önemli. • Belirgin vasküler patoloji varlığında bile özellikle verbal görevlerde gözlenen hızlı bir unutma söz konusuysa birlikte olan Alzheimer patolojisini düşünmek gerekir.

17. Nöropsikolojik Özellikler • Dikkat ve yürütücü işlevler söz konusu olduğunda; erken dönemde Alzheimer hastaları; fronto-temporal demans, semantik varyantı ve Lewy cisimcikli demansa göre daha iyi bir performansa sahiptir. • Vasküler demansın subkortikal iskemik varyantı da bu alanda özellikle performanstaki yavaşlamanın da belirgin olduğu bir şekilde Alzheimer hastalarından ayrılır. • Görsel uzamsal yetiler açısından bakıldığında; en kötü performans Lewy cisimcikli demans hastalarında saptanır. • Alzheimer hastalarını bu açıdan vasküler demans ve fronto-temporal demans hastalarından ayırmak güçtür • İkinci gruptaki görsel uzamsal yeti bozuklukları; bellek bozukluklarında olduğu gibi dikkat bozukluğuna ikincildir.

18. Nöropsikolojik Özellikler • Dil açısından bakıldığında en büyük sorun fronto-temporal demansın ilerleyici tutuk afazik formu ve semantik demans hastalarında. • Alzheimer hastalığında başlarda ön planda olan anomik hatalar var. • Hastalık ilerledikçe semantik demanstaki gibi kelime ve kavramlara ait anlamın kaybolması, Wernicke afazisi benzeri genel anlama kayıpları ve son dönemde de konuşmanın aynı ilerleyici tutuk afazideki gibi tam kaybedilmesi söz konusu olabilir.

19. Nöropsikolojik Özellikler • Demanslar davranışsal belirti ve bulgular açısından da farklılıklar gösterir. • Başlangıçta belirgin dizinhibisyon ve toplumsal uyum sorunları fronto-temporal demansın belirgin özelliği, • Canlı görsel halusinasyonlar Lewy cisimcikli demansta sık, • Belirgin affektif bozukluklara (özellikle depresyon) vasküler demansta sık rastlanır. • Paranoid hezeyanlar (sıklıkla unutkanlık nedeniyle kayıplara ikincil) ve hafif depresyon eğilimi ise Alzheimer hastalarında gözlenir.

20. Demans Tiplerine Göre Görüntüleme –yapı ve işlev-

21. Alzheimer Hastalığı : Risk faktörleri • En önemli risk faktörü yaş. • 85 yaşın üzerinde prevalans % 40-50. • Kafa travması. • Kadın cinsiyet. • Pozitif aile anamnezi. • Düşük eğitim düzeyi • Apolipoprotein E e4 homozigot olamak. • Normal populasyonda % 20 rastlanmakta AH olanlarda oranı % 50-60. • HİPERLİPİDEMİ ??

22. Alzheimer Hastalığı İçin Genetik Dışı Olası Biyolojik İşaretleyiciler • ↑ kalori ve yağ • Diyette ↑E vitamini risk↓ • ↑bilişsel aktivite ↓risk • Geniş kafa çevresi daha iyi bilişsel performans • Kafa içi volüm etkisiz • Orta yaş HT ve DM bilişsel yıkım. • 65 yaş sonrası HT etkisiz • Geç yaş depresyonu ↑risk • NSAİ ilaç ↓ risk • Statinler  ↓ risk • Östrojen ↓ risk (tedavi çalışmlarına çok yansımamış) • Şarap ↓ risk

23. Alzheimer Hastalığı İçin Genetik Dışı Olası Biyolojik İşaretleyiciler • Plazma • Trombosit APP düzey değişiklikleri yüksek risk • ↑CRP ve IL-6 ↑ risk • ↑kolesterol, LDL ve HDL ↑ risk • Homosistein yüksekliği özellikle düşük eğitimlilerde etkili. • BOS • ↑tau, ↓Ab42 AH’da var, normal yaşlıda yok • ↑tau, ↓total Ab, tau/Ab42AH’ yi yaşlanmadan ayırır • ↑fosforile tauMCI için AH’na dönüşüm riski

24. Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri • Demans tanısı olmalı • İki yada fazla bilişsel alan bozukluğu olmalı • Bu bozukluklar ilerleyici olmalı • Bilinç bozukluğu olmamalı • Yerleşim 40-90 yaşlar arasında olmalı • Bu değişikliği daha iyi açıklayacak hastalık olmamalı The National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Associations 1984

25. Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri • Destekleyici bulgular: • Afazi, apraksi, agnozi varlığı. • GYA bozukluğu. • Aile anamnezi. • Normal LP. • CT de serebral atrofi. • Başlangıçta normal EEG.

26. Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri • Olası AH tanısını dışlayan ya da şüpheli hale getiren özellikler: • Ani başlangıç. • Erken evrede hemiparezi, duyu bozukluğu, görme alanı defektleri ve koordinasyon bozukluğu gibi fokal bulguların varlığı. • Yerleşim sırasında ya da erken dönemde nöbet ve yürüme güçlüğü varlığı

27. Alzheimer Hastalığı Sporadik %90 Ailesel < % 10 Çevresel ve metabolik etkenler Beta APP, PS-1, PS-2 Mutasyonları Beta amiloid Sinyal iletimi? Plak oluşumu Fosforilasyon defosforilasyon dengesizliği ApoE e4 Hiperfosforile Tau

28. APP Yıkımı b-sekretaz 1. aa a-sekretaz 16. aa b- amiloid prekürsor protein 695, 751, 770 aa b-amiloid 1-40 ve 1-42 g-sekretaz 38,39,40,42,43. aa

29. Nöropatoloji

30. N. basalis Meynert Korteks Hipokampus Alzheimer Hastalığında Nörotransmiter Değişiklikleri • Kolinerjikeksiklik • Noradrenalin eksikliği • Serotonin eksikliği • Dopamin eksikliği Talamus Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978

31. AH: Başlangıç Evresi I • Bellek Sorunları • İsimler unutulur, sorular tekrarlanır,eşyalarını koyduğu yeri unutur, listeler yapar. • Bellek bozukluğu önceleri dalgalıdır. Eski olaylar ve emosyonel önemi olan yeni olaylar daha iyi hatırlanır. • Sıradan günlük olaylar güç hatırlanır. • İp uçları ve seçenekler verilmesi hatırlamada yardımcıdır.

32. AH: Başlangıç Evresi II • Dil Sorunları • Konuşma daha az akıcı hale gelir ve spontanlığını yitirir. • Özellikle karmaşık konularda sözcük bulma zorlaşır. • Özellikle iş arkadaşlarınca destekleniliyorsa hasta çalışmayı sürdürebilir. • Ev işlerini yapabilir, faturaları ödeyebilir, araba kullanabilir ve hemen tüm sosyal aktivitelere katılabilir. • Elbise seçimi ve kompleks finansal aktivitelerde zorluk olabilir.

33. AH: Orta Evre I • Bellek Sorunları: • Eski olaylar da unutulur • Yüzler unutulur • İp uçları ve listeler kullanılamaz • Yer oriyentasyonu bozulur, hasta tanımadığı çevrelerde kaybolabilir. • Yeni bilgi dakikalar süresi içinde unutulur.

34. AH: Orta Evre II • Dil Sorunları • Sıradan konularda konuşurken sözcük bulma zorluğu. • Yanlış anlamalar artar. • Gün batımı: gün sonunda kognitif bozukluk artar. • Ev işlerinde, fatura ödemede, giyinmede, tuvalet ve banyo gereksinimlerinin giderilmesindeki bağımsızlık giderek azalır.

35. AH: Son Evre I • Bellek Sorunları: • Geçmişte yaşar. • Aile üyelerini tanımaz. • Aile üyeleri sanki yerlerine geçmiş benzerleriymiş şeklinde algılanır. • Tanıdık çevrelerde bile kaybolur. • Evini ve odaları karıştırır.

36. AH: Son Evre II • Dil Sorunları • İnkoheran konuşma. • Konuşmanın kaybı. • Amaçsız gezinme ve tekrarlayıcı hareketler. • Sonlara doğru hareket etme, beslenme, banyo yapma, tuvalet ve sfinkter kontrolünde kayıp. • Miyokloni, rijidite, yürüme bozukluğu tarzı motor bulgular. • Yatağa bağımlılık  enfeksiyon ya da emboliye bağlı ölüm.

37. AH’de Yapısal Görüntülemenin Yeri • Halen bir dışlama aracı • Klinik endikatörler: • Başlangıç yaşı <60 • Sinsi olmayan başlangıç ve seyir • Fokal belirti ve bulgular • Yürüyüş bozukluğu • Görüntüleme ihtiyacı %33 azalıyor, tek hastada NBH atlanmış (Chui ve Zhang, Neurology 1997) • EC-HC volümetrisinde yazılım geliştirilmeli • NIH Image: http://rsb.info.nih.gov/nih-image

38. AH’de Yapısal Görüntüleme Normal 73y K AH 75y K

39. Multipl büyük damar infarktları Bilateral stratejik talamik infarktlar Binswanger Hastalığı (SİVD) Vasküler Demansta Görüntüleme

40. FDG, FDDNP ve PIB-PET PIB MR FDDNP-PET ile AH>MCI>N Small et al. Neurobiol Aging 2004 ve NEJM 2006 PIB tutulumu LCD’de AH’ye benzer ve PHD ve PH’dan anlamlı olarak fazla Brooks. AD/PD, Salzburg 2007 FDG AH Normal

41. Rutin Glukoz Kan sayımı B12vitamin düzeyi Tiroid fonksiyon testleri AST, ALT LDH Üre Ürik asit Sedimentasyon hızı Sifilis serolojisi CT İsteğe ve hastaya bağlı MRI Akciğer grafisi EKG EEG Kan ilaç düzeyleri İdrar tetkiki HIV testi İdrarda ağır metal aranması BOS tetkiki PET/SPECT Tanıda Yardımcılar-Laboratuvar Tetkikleri

42. Tanıda Yardımcılar –diğerleri- • Genetik inceleme. • PS1 ve PS2 mutasyonları. • ApoE genotipi. • Erken başlangıçlı FAH’da PS1 testi yapılabilir. • APOE polimorfizminin rutin tanıda yeri yok. • BOS incelemesi. • Amiloid β 42 düzeyi. • Amiloid β42/40 oranı. • Total Tau düzeyi • T- ve A-42 birlikte %95 duyarlı, %83 özgül • T- ve A-42/P- birlikte %95 duyarlı, %87 özgül

43. Alzheimer hastalarında asetilkolin en fazla azalan nörotransmitterdir (Smith 1978) • Asetilkolin bellek ve dikkatle yakından ilişkilidir. • Bazal ön beyinde kolinerjik nöronların kaybı hippokampus ve neokortekstepresinaptikkolinerjik terminallerde bozukluğa yol açar • Presinaptiknikotinik ve muskarinik tip 1 kolinerjik reseptörlerde ve kolin asetiltransferazda azalma vardır (Gauthier 2002).

44. Alzheimer Hastalığında Glutamat • Artmış glutamat ve NMDA reseptörlerinin aşırı aktivasyonu intraselüler Ca++ girişini arttırır • Artmış hücre içi Ca++ , serbest radikaller oluşmasına, nükleer kromatinde değişikliklere ve DNA hasarına yol açar, nörodejenerasyona neden olur (Hynd, 2004). • AH’ da glutamaterjik piramidal nöronlarda kayıp var. • Buna karşın glutamat, öz. NMDA reseptörleri sağlam. • NMDA reseptörleri hücre içine Ca++ girişini sağlayarak öğrenmede önemli olan uzun dönemli pekiştirme potansiyellerinin (LTP) oluşumuna katkıda bulunurlar.

45. Glutamat ve NMDA Antagonistleri • Amiloid plaklardan da önce eksitotoksisite? (Beal, 1992). • Glutamat tau fosforilasyonunu ve total tau düzeylerini de artırır (Couratier et al, 1996; Esclaire et al, 1997). • Potent NMDA antagonistleri psikotik yan etki yaparken, düşük güçlülerde bu etki yok (Kornhuber ve Weller, 1997) • Memantin, etkin ve aynı zamanda kolin esteraz inhibitörleriyle geçimli(Marx, 2000; Winblad ve Portris,1999).

46. Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi I • Donepezil • Günde tek doz, uzun yarı ömür. • 4-8 hafta içinde iki basamaklı titrasyon. • 6 aylık randomize çalışmada bilişsel ve global işlevlerde hem 5 ve hem de 10 mg/ gün etkin (Rogers et al, 1998; Burns et al,1999). • 2 bir yıllık çalışmada MMSE’deki bilişsel etki en az 9 ay sürmüş (Winblad et al1999; Mohs et al, 1999). • 6 aylık çalışmada ağır (MMSE 5-17) AH’ da da etkin (Feldman et al, 2000). • Aynı ağırlıktaki hastalarda özel etki dağılımı yok.

47. Donepezil: devam • 1996’da hafif-orta düzey AH, 2006’da ise ileri evre AH için FDA onayı. • Yan etkiler kolinerjik doğada: bulantı, kusma diyare ön planda. • Daha az oranda aşırı rüya görme, gece idrar kaçırma, uyku bozukluğu ve kas krampları. • İlacın sabah kahvaltı sonrası verilmesi sorunları kısmen çözebilir. • Bradiaritmi tarzındaki kalp ritim bozuklukları, yeni geçirilmiş mide kanaması, aktif ülser varlığı, aktif astım varlığı tüm KEİ’leri için olduğu gibi, donepezil için de göreli kontrendikasyon.

48. Donepezil: devam • İlacın başlangıç çalışmalarında görülen etkinliği, ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği bilişsel alt ölçek)’da plasebo grubuna göre 6 ay sonunda 2,9 puanlık bir fark. • Bu fark daha sonra yapılan 1 yıl süreli iki plasebo kontrollü, çift kör randomize çalışmada da korunmuş. • Daha uzun plasebo kontrollü çalışmalar etik açıdan doğru değil. • Donepezil alan hastaların plasebo grubu ile aralarındaki farkı açık çalışmalarda 4,9 yıla kadar da korudukları saptanmıştır.

49. Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi II • Rivastigmin • 6-12 mg/gün  ADL ve bilişsel işlevlerde etkin (Corey-Bloom et al,1998) • Etki doza bağımlı olarak artmakta. • Bilişsel etkinliğin yanında bakım evi hastalarında davranış üzerine etkinliği de gösterilmiş (Anand et al, 2000). • Günde 2 doz, ayda bir titrasyon, etkin doz hasta yakınlarınca fark edilebilir. • AH’nın ilerleyen dönemlerde asetil kolinin yıkımında daha fazla rol oynadığı söylenen; butiril kolin esterazı da inhibe eder.

50. Rivastigmin: devam • Yüksek dozlarda etkisi fazladır fakat yan etki de artabilir. • Gastrointestinal yan etkiler biraz daha fazladır. • Tedavi etki boyutu 6 aylık çalışmalarda donepezile benzerdir. • Parkinson hastalığı demansına etkili. • Yakın zamanda transdermal uygulanan bir formu FDA tarafından onaylanmıştır. • Bu ilacın da açık çalışmalarda etkinliğinin 5 yıla kadar sürdüğü gösterilmiştir.