STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE Evidenze per la scelta di un trattamento appropriato

1. STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTEEvidenze per la scelta di un trattamento appropriato Raffaele Guida UO Malattie Cardiovascolari - Arezzo Arezzo - 1 Marzo 2008

2. Source:Datamonitor2003. Tasso di mortalità in ospedale nei 7 paesi più industrializzati per STEMI e UA/NSTEMI

3. Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439. Incidenza di morte, infarto, angina dopo 30 giorni da una SCA

4. National Registry of Myocardial InfarctionOffre informazioni sul trattamento dei pazienti con IMA alla dimissione; 1500 Hosp. USA; Coinvolge circa 5% degli IMA ricoverati • 160.000 IMA dimessi

5. Prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Sviluppo dell’aterosclerosi Cellule Schiumose Strie Lipidiche Lesione Intermedia Placca Fibrosa Lesione/rottura complicata Ateroma Disfunzione endoteliale Crescita dovuta principalmente all’accumulo di lipidi Muscolo liscio e collagene Trombosi, ematoma Adattato da Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.

6. Effetti pleiotropici delle statine • Endotelio • Ossido nitrico-sintetasi • t-PA • PAI-1 • Fattore tessutale • Endotelina • Cellule muscolari lisce • Proliferazione • Migrazione • Apoptosi • ras rho proteins • PDGF • Macrofagi • Proliferazione • Migrazione • Secrezione metalloproteasi • Secrezione fattore tessutale • Incorporazione colesterolo Stimolazione Stimolazione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Stimolazione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione • Linfociti • B linfociti • T linfociti • N killer linfociti • Piastrine • Aggregazione • Adesione • Altri effetti • Osteoclasti • Adipogenesi • Neuroblastoma • Cellule mielomatose • Cellule del tumore del seno • Leucemia mieloide • Mesotelioma Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione Inibizione PAI-1 = inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 PDGF = fattore di crescita di derivazionepiastrinica t-PA = attivatore tessutale del pl

7. Early statins in ACS:What Evidence? • Observational studies • Stenestrand et al , 2001 (RIKS-HIA database) • Aronow et al, 2001 (GUSTO-IIB+PURSUIT) • Newby et al, 2002 (SYMPHONY) • Fonarow et al, 2005 (NRMI-4) • Lenderink et al, 2006 (Euro Heart Survey ACS) • Small trials • Large RCTs • MIRACL (2001) • A to Z (2004) • PROVE-IT TIMI 22 (2004) • Meta-analysis

8. Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Studio Pazienti (N) Durante ospedalizzazioneOR 0.87,P>.05 GRACE 15,481* 38† Durante ospedalizzazione OR 0.23,P<.001 NRMI 4 148,106* 14.8† 30-giorni OR 0.49,P=.004 PRISM 1616 23† 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR 0.99 SYMPHONY & SYMPHONY II 12,365 47† PURSUIT/GUSTO IIb 6-mesi OR 0.48,P<.0001 20,809 18‡ 1-anno OR 0.58,P<.0001 OPUS-TIMI 16 10,288 38† Swedish Register (RIKS-HIA) 1-anno OR 0.75,P=.001 19,599 28† Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration. *Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A;Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

9. GRACE “ Global Registry of Acute Coronary Events” Fox KAA Goodman SG et al . • Database Internazionale osservazionale sulla prognosi dei pazienti che vengono ricoverati con Sindrome Coronarica Acuta . • Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arrulano N°> 10.000 pz.i/anno

10. No uso precedente di statine Condizioni di comorbidità Uso di statine lungo termine Fumo 50% 52.6% MI 50.9% 28.2% TIA o ictus 13.5% 9.4% Diabete 35.8% 23.7% Pos. angiogramma 58.1% 20.2% PVD 14.5% 9.9% Ipertensione 74.1% 58.7% Iperlipidemia 86.2% 25.0% PCI 31.9% 9.6% CABG 30.0% 9.5% Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. GRACE*: i pazienti pre-trattati con statine hanno maggiori comorbidità ma condizioni meno severe al momento del ricovero Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine I pazienti con SCA e precedentemente in cura con statine presentavano più condizioni di comorbidità rispetto ai pazienti non in trattamento con statine 100 18% 90 38% 80 70 30% 60 Pazienti (%) 50 30% 40 30 52% 20 33% 10 0 Utilizzo precedente di statine Nessun uso precedente di statine UA NSTEMI STEMI TIA=attacco ischemico transiente; PVD=malattia vascolare periferica; PCI=intervento coronarico percutaneo; CABG=bypass aorto-coronarico. *GRACE è un database osservazionale a cui partecipano 94 ospedali in 14 nazioni. Questa analisi include 19.537 pazienti con ACS arruolati da aprile 1999 a settembre 2002.

11. L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA Outcome ospedalieri in relazione all'uso di statine di pazienti con SCA 18 16 14 12 10 Eventi in-ospedale (%) 8 6 4 2 0 IM dopo 24 Edema Shock Arresto VT/VF Ictus Morte Morte,ictus o ore polmonare cardiogenico cardiaco IM in ospedale Terapia con statine in corso e continuata Terapia iniziata in ospedale Nessun uso di statine Interruzione all'ammisione della statina precedente

12. Eventi clinici per uso di statina * * Eventi clinici (%) * * * * * * * * * * * Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616. NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopoIMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera 30 Circa 180.000 pzi Continuavano statine: SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO 25 20 15 10 * 5 * * * * * 0 Morte Scompenso Rottura Shock VT/VF Reinfarto cardiaco Si/Si No/Si No/No Si/No Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta.

13. Riassunto 1 • Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up • In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici • La terapia a base di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici

14. 2 argomenti di discussione • la precocità del trattamento • l’aggressività del trattamento

15. 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) 1 2 3 4 5 6 Tempo dall'evento coronarico (mesi) Tempo dell'evento coronarico indice I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.

16. 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) 1 2 3 4 6 5 Tempo dall'evento coronarico (mesi) Tempo dell'evento coronarico indice MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.

17. Caratteristiche pazienti • Uomini e donne 18 anni • UA o AMI • TC 270 mg/dL • Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Placebo (n=1548) Endpoint primario • morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero MIRACL: “ effetti di atorvastatina nelle recidive ischemiche precoci nelle SCA “ disegno dello studio Atorvastatina 80 mg (n=1538) 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) 16 settimane TC=colesterolo totale Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

18. 20 Placebo n=1548 15 Incidenza totale(%) 10 5 0 0 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa Occorrenza dell'endpoint primario combinato* 16% RRR nell'endpoint triplo combinato P=.048 RR: 0.84 Atorvastatina (80 mg) n=1538 *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

19. 2 1.5 Incidenza totale (%) 1 0.5 0 0 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) MIRACL: ictus fatali e non fatali Placebo 1.6% Atorvastatina 0.8% Rischio relativo= 0.50  50%, p=0.045 Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

20. MIRACL: La riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

21. 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) 1 2 3 4 5 6 Tempo dall'evento coronarico (mesi) Tempo all'evento coronarico indice Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.

22. Caratteristiche pazienti • Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI • Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) Placebo (n=1698) Endpoint principale di efficacia • Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione PACT: “the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial”disegno dello studio 3408 pazienti 24 ore 4 settimane Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

23. Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte, STEMI, NSTEMI) 6.4% RRR in endpoint combinato P=0.48 Placebo n=1698 Pravastatina (40 mg) n=1710 Tasso totale(%) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo dalla randomizzazione (giorni) PACT:CONCLUSIONS: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo. Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

24. 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.

25. Caratteristiche pazienti • Uomini e donne 21-80 anni • ACS, MI • TC 250 mg/dL • Rispondenti ai criteri stabilità • Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Placebo (n=2232) Endpoint principale di efficacia • Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio 4497 pazienti Simvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg (n=2265) Simvastatina 20 mg 24 mesi 1 mese 4 mesi de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

26. 20 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 11% RRR in endpoint combinato 15 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n=2099 P=0.2 HR 0.75 Tasso totale (%) 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 Tempo dalla randomizzazione (mesi) A to Z: nessuna differenza a 4 mesi.Dal quarto mese al termine dello studio tendenza favorevole(riduzione degli eventi non significativa; p=0.2 ) Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) Tendenza favorevole Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

27. A to Z vs. MIRACL: Il trattamento intensivo a base di statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci ricorrenti dopo la sindrome coronarica acuta Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

28. 2 argomenti di discussione • la precocità del trattamento • l’aggressività del trattamento

29. 4S(N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162) Phase Z of A to Z (N=4497) PACT (N=3408) 1 2 3 4 5 6 Tempo dall'evento coronarico (mesi) Tempo dell'evento coronarico indice Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi “ aggressiva “ con quella moderata in pazienti con SCA PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

30. Caratteristiche pazienti • Uomini e donne 18 anni • Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio • TC 240 mg/dL • Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) 4162 pazienti Pravastatina 40 mg (n=2063) Endpoint principale di efficacia • Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus PROVE IT: disegno dello studio 10 giorni 18-36 mesi Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

31. 30 25 20 Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%) 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Follow-up (mesi) PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) 16% RRR in endpoint combinato P=.005 Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

32. Livelli mediani di LDL-C durante lo studio 120 Pravastatina (40 mg) n=2063 100 80 LDL-C (mg/dL) 60 Atorvastatina (80 mg) n=2099 40 20 0 Baseline 30 Giorni 4 Mesi 8 Mesi 16 Mesi Finale Tempo della visita Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva 21% 49%

33. Randomizzazione a 30 giorni Mese 6 fino a fine dello studio 5 12 n=1752 10 4 n=2063 P=.003 8 P=.046 3 n=1812 6 n=2099 Pazienti (%) Patients (%) 2 4 2 1 0 0 0 5 10 15 20 25 30 6 12 18 24 Mesi successivi alla randomizzazione Giorni successivi alla randomizzazione PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) 28% RRRendpoint triplo combinato 28% RRR endpoint triplo combinato Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

34. Un beneficio precoce è stato rilevato in PROVE-IT ma non in A to Z: un fattore che potrebbe spiegare questa differenza è l'effetto diverso sulla riduzione dei livelli di CRP nella fase iniziale Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.

35. Conclusioni • L’uso precoce di statine nella SCA migliora la prognosi • Non tutte le statine riescono a migliorare la prognosi • Risultati clinici con atorvastatina alte dosi • Il miglioramento della prognosi sembra legato oltre che alla riduzione delle LDL anche all’effetto antinfiammatorio delle statine

36. EUROASPIRE II Study Group the 50% rule Della popolazione con indicazione al trattamento con statine. … meno della metà riceve il trattamento … … e molto meno della metà è a target!

37. Probabilità cumulata di continuazione del trattamento con Statine 100 Curva ideale 90 80 70 60 % 50 40 Curva reale 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Durata di trattamento (in mesi completati) R. Da Cas. Dati Umbria 1997-2000

38. CENTRI PAZIENTI TOTALE 277 15.457 Cardiologia 81 (29,2%) 4.353 (28,2%) Diabetologia 109 (39,4%) 6.777 (43,8%) Medicina Interna 87 (31,4%) 4.327 (28,0%) STUDIO EASY

39. Studio EASYConclusioni • Percentuale di pazienti ad alto rischio: 70% • Parametri lipidici per il calcolo del rischio carenti nel 30% • In trattamento il 70% dei dislipidemici • Target non raggiunto nel 78% dei pazienti dislipidemici • Target non raggiunto nel 66% dei pazienti dislipidemici trattati con statine • Nell’alto rischio il target non è stato raggiunto nel: • 82% dei pazienti dislipidemici • 72% dei pazienti dislipidemici trattati • Sottovalutazione da parte dello sperimentatore del livello di rischio

40. L’ evoluzione nel trattamento con statine USARLE

41. Incidenza della mionecrosi periprocedurale* Sopravvivenza libera da eventi clinici 100 90 statine Pazienti (%) Sopravvivenza libera da eventi clinici (%) 80 no statine 70 log rank P=.015 60 0 1 2 3 5 6 4 Tempo (mesi) Il trattamento con statine prima di PTCA elettivao PTCA precoce in SCA(Studi ARMYDA, ARMYDA_ACS) 12 10 8 6 4 2 0 Con Statite Senza Statine

42. Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mg Gruppo C: Atorvastatina 10 mg  40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190. Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale

43. Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mg Gruppo C: Atorvastatina 10 mg  40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190. Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale: la riduzione dei livelli di LDL non è il meccanismo principale di miglioramento della funzione endoteliale mediato dalle statine