Enfermedades genéticas de herencia mendeliana: la distrofia miotónica y la fibrosis quística

1. Enfermedades genéticas de herencia mendeliana: la distrofia miotónica y la fibrosis quística J. Molano Unidad de Genética Molecular Servicio de Bioquímica

2. Las enfermedades genéticas de herencia mendeliana son las causadas por mutaciones en un único gen

3. Tipos de herencia mendeliana • Autosómica dominante • Autosómica recesiva • Ligada al cromosoma X

4. Distrofia miotónica: La distrofia muscular de causa genética más frecuente en el adulto

5. Distrofia miotónica: Herencia mendeliana autosómica dominante • Enfermedad monogénica • Afecta por igual a ambos sexos • La mutación en uno de los alelos causa la enfermedad • La descendencia de un individuo afecto tiene una probabilidad 1/2 de estar afectada • Prevalencia: 1 en 7000

6. 25% 25% Herencia mendeliana autosómica dominante Padres Padre Madre Gametos Hijos 50%

7. Distrofia miotónica: Herencia autosómica dominante 4 1 2 3 I 6 1 2 3 4 5 7 II 3 4 1 2 5 6 7 III

8. Alteraciones sistémicas en la distrofia miotónica

12. Formas clínicas en la distrofia miotónica Mínima: Cataratas Clásica: Debilidad progresiva, miotonía, debut en la edad adulta Infantil: Retraso en el desarrollo, debilidad muscular, miotonía, etc. Congénita: Retraso motor, hipotonia, retraso mental, distress respiratorio neonatal,etc.

14. Expansión de ADN en la distrofia miotónica Exón 13 Exón14 Exón 15 ADN ARN 5’ 3’ GGGAAUCUGCUGCUGCUGCUGGGGGGGAUACAAG Alteración en distrofia miotónica: 5’GGGAAUGGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGGGGGGAUACAAG 3’

15. (Harley et al. Am J Hum Genet 1993) Edad debut Tamaño de la expansión (Kb)

16. Fenómeno de anticipación Los síntomas, dentro de una misma familia afectada, son mas precoces y graves en los pacientes de generaciones más jóvenes

17. (Harley et al. Am J Hum Genet 1993) Expansión en los hijos(Kb) Expansión en los padres (Kb)

18. 60 rep cataratas 80 rep cataratas Formas clínicas en la distrofia miotónica Mínima: Cataratas Clásica: Debilidad progresiva, miotonía, debut en la edad adulta Congénita: Retraso motor, hipotonia, retraso mental, distress respiratorio neonatal,etc. I II 600 rep Miotonia arritmias 300 rep miotonia 500 rep miotonia 500 rep miotonia 900 rep Miotonia arritmias 2000 rep Hipotonia severa, DMC

19. Diagnóstico molecular de distrofia miotónica en el Hospital Universitario La Paz (1991-2006) 836 pacientes (y familiares) 404 positivos 210 mujeres 194 hombres 432 negativos 260 mujeres 172 hombres

20. N= 109

21. n= 57

22. n= 52

23. Mecanismos patogénicos en DM1 1. Haploinsuficiencia 2. Alteración de la expresión de genes vecinos 3. Efecto tóxico de las repeticiones CUG acumuladas en el núcleo celular

24. ? Arritmia cardiaca Cataratas DMWD DMPK SIX5 CTGn RNA CUG>100 Miopatía miotónica

25. Comparación clínica de la DM1 Y de la DM2

26. Los genes DMPK (asociado a DM1) y ZNF9 (asociado a DM2) no tienen nada en común excepto la expansión del DNA asociada a la aparición de distrofia miotónica

27. Mecanismos patogénicos en DM1 Efecto tóxico de las repeticiones CUG acumuladas en el núcleo celular

28. DNA expandido RNA-(CUG)500 Mbln Citoplasma Núcleo hnRNA.CLCN1 mRNA CLCN1 X hnRNA.IR mRNA IR X hnRNA.TNNT2 mRNA TNNT2 X

29. Genética Molecular de la Fibrosis Quística

30. Herencia mendeliana autosómica recesiva Padres Padre Madre Gametos Descendientes 25% 25% 25% 25%

31. Herencia autosómica recesiva

32. Fibrosis quística • Herencia Autosómica recesiva(AR) • Gen alterado: CFTR • Prevalencia: 1/2500. • 1/25 portadores • Es la enfermedad letal AR más frecuente en la raza caucásica • Manifestaciones clínicas: Obstrucción crónica de vías respiratorias Infecciones respiratorias recurrentes Insuficiencia pancreática Infertilidad masculina Hepatopatía crónica, diabetes mellitus

34. Manifestaciones Clínicas de la FQ

35. Patogenia de la FQ

38. Relación entre Mutaciones de FQ y Clínica I IV III II Conducción anómala Regulación alterada Producción disminuida o nula Maduración defectuosa R117H R334W R347P G542X 3905insT 621+1G>T G551D G1244E G1349D I-507 F508 N1303K Insuf.pancreática Insuf.pancreática Insuf.pancreática Insuf.pancreática Insuf.pancreática Insuf.pancreática Insuf.pancreática Insuf.pancreática Insuf.pancreática Sufic.pancreática Sufic.pancreática Sufic.pancreática Forma clínica Defecto Clase Mutación

39. Diagnóstico genético directo N F508del N F508del N F508del F508del F508del Fibrosis quística

40. Diagnóstico genético directo N F508del G542X N N N G542X F508del Fibrosis quística

41. 2 1 N G542X I F508del N 2 3 1 II G542X N F508del G542X G542X F508del

43. Mutaciones en CFTR que se analizan en el Laboratorio de Genética Molecular del Hospital La Paz: F508del I507del G542X 1717-1G>A G551D R553X R560T Q552X W1282X S1251N 3905insT, N1303K 394delTT G85E 621+1G>T R117H 1078delT R347P R334W E60X 711+5G>A 2789+5G>A R1162X 3659delC 3849+10KbC>T 2143delT A455E 2183AA>G 2184delA CFTRdel2,3 (21kb) 711+1G->T 3272-26->G 1898+1G->A I148T 3199del6 3120+1G->A

44. Cystic fibrosis mutation database http: //www.genet.sickkids.on.ca/cftr/