Astım-obezite ilişkisinde rol oynayan faktörler

1. Astım-obezite ilişkisinde rol oynayan faktörler Hatice Bakır Kılıç*, İ.Kıvılcım Oğuzülgen*, Fatih Bakır** ve Haluk Türktaş* *GÜTF Göğüs Hastalıkları A.D., **Numune Ankara Eğitim ve Araş. Hastanesi Biyokimya Kliniği

2. Genel Bilgiler • Dünyada bir milyardan fazla insan overweight (kilolu) [25 Vücut kitle indeksi (VKİ) ≥25 ve VKİ<30] ya da obezdir (şişman) (VKİ≥30) • Erişkin Amerikan toplumunun % 50 ‘sinden fazlası obezdir • Obezite 2000 yılında Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD) sağlık giderlerinin %7’sinden sorumludur ve yaklaşık 400.000 ölüme neden olmuştur *Poulain M et al. CMAJ April 25, 2006;112: 174- 179.  

3. Astım-obezite (1) • Son 10 yılda obez bireylerde astım prevelansının arttığı bildirilmektedir Koroner arter hastalığı Diabetes Mellitus Hipertansiyon Astım Obezite Vollmer WM et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1079- 84.    Shore SA et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115: 925- 7          Vieira VJ et al. Am J Clin Nutr 2005;82: 504- 9

4. Astım-obezite (2) • Obezitenin astım gelişimine etkileri: • Ortak genetik mekanizmalar • İmmün yanıta olan etkisi • Direkt mekanik etki • Cinsiyete özel etkiler Tanitisira KG et al. Thorax 2001;56: 64- 74

5. Leptin ve obezite • Obez bireylerde genetik mutasyonlar → leptin veya leptin reseptör eksikliği →leptin rezistansı → serum leptin konsantrasyonu artışı • Leptinin primer görevi vücut yağ kitlesinin regülasyonu olmasına rağmen aynı zamanda proinflamatuvardır Shore SA et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115: 925- 7  Sinn DD et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1477- 1481  Sood A et al. Thorax 2006; 61: 300- 5  

6. Leptin ve astım • Leptin reseptörleri insan akciğer hücrelerince de oluşturulur • Leptin, spesifik leptin reseptörlerinin hücre duvarı boyunca proliferasyonunda stimülatör etkiye sahip olabilir • Astımda, leptinin T hücre fonksiyonları ve inflamasyon arasında bağlantı sağlayabileceği öne sürülmüştür • Çocuklarda ve erişkinlerde astım ve obezite arasında pozitif bir ilişki saptanmışken leptinin astımdaki rolü hakkında çok az şey bilinmektedir Guler N et al.J Allergy Clin Immunol. 2004;114:254-9.  

7. Leptin TNF-α IL-6 IL-1β Obezite Astım Kentaro M et al. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:705- 6

8. Leptin ve atopi Astım, obezite, atopi ve LEPTİN Beuther AD et al. Am J Respır Crıt Care Med 2006; 174:112-119

9. Obezite-astım kontrolü(1) • Obezite, astım ağırlığı ve kontrolünde rol oynamakta ve standart astım tedavilerini etkilemektedir • Acil servise başvuran ciddi astım ataktaki olguların % 75’den fazlasının kilolu veya obez oldukları saptanmıştır • 4000’ü aşkın adelosan üzerinde yapılan bir çalışmada ve başka çalışmalarda obezite arttıkça astım ağırlığının da arttığı saptanmıştır Weiss ST et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:963- 8.    Akerman MJ et al. J Asthma 2004; 41: 521- 26.                     Cassol V et al.  J Asthma 2006; 42: 57- 60.  

10. Obezite-astım kontrolü(2) • VKİ ve klinik astım ağırlık skorları arasında yalnızca kadınlarda bir ilişki saptanmıştır • Hem adolesan hem de erişkinlerde astım ağırlık skor prevelansında VKİ’nın etkisi olmadığı saptanmıştır Varraso R et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 334- 339.  Lavoie KL et al. Respir Med 2006;100: 648- 57.  Mansell Al et al. Pediatr Pulmol 2006; 41: 434- 440. 

11. FENO ve astım • Astmatik hastalarda iNOS (indüklenebilir nitrik oksit sentaz) expresyonunda artış ve FENO (Fraksiyone Ekshale Nitrik Oksit) düzeyleri artışı izlenir • FENO düzeyleri ölçümü antiinflamatuvar tedavinin izleminde kullanılır • İndükte balgamda ve hava yolu biyopsi örneklerinde eozinofili gibi hava yolu inflamasyon markerleri, FENO düzeyleri ile koreledirler Kharitonov SA et al. Gazi Med J 1998; 9 Suppl 1: S25- 30.   Jatakanon A et al. Thorax 1999; 54: 108- 114. Jatakanon A et al. Thorax 2000; 55: 184- 188.  Oğuzülgen İK. Toraks Dergisi 2000; 1 (3): 65- 70.

12. FENO ve obezite • Obez bireylerde makrofaj sayısında artışla birlikte TNF-α, IL6 ve iNOS yapımının belirgin miktarda arttığı gösterilmiştir • 24 sağlıklı sigara içmeyen bireyle yapılan çalışmada VKİ ile FENO düzeyleri (p:0,0007) arasında pozitif ilişki saptanmıştır De Winter-de Grot et al. J Allergy Clinic Immunol. 2005;115:419-5.

13. Amaç • Obezitenin astım üzerine olan etkisini değerlendirmek • Bu değerlendirmede leptinin yerini belirlemek, leptinin astım kontrolü ve inflamasyon üzerine olan etkilerini göstermek

14. Gereç ve Yöntem(1) • GÜTF Göğüs Hastalıkları Polikliniğine Nisan 2007 ile Mayıs 2007 tarihleri arasında başvuran 81 bayan hasta • 41 obez →21 atopik, 20 nonatopik 40 nonobez → 20 atopik, 20 non atopik • Tüm olgular hastalıkları açısından stabil dönemdeydiler ve tamamı düzenli kontrol edici tedavi almaktaydılar

15. Gereç ve Yöntem (2) • Çalışma dışı bırakılma kriterleri • Son 1 ay içinde astım atak geçirenler • Sigara içen hastalar • Leptin düzeyini etkileyebilecek akut inflamatuvar hastalığı veya sistemik inflamatuvar hastalığı olanlar • FENO düzeyini etkileyebilecek akut solunum yolu enfeksiyonu varlığı

16. Gereç ve Yöntem (3) • Solunum fonksiyon testi • Prick testi • Serum leptin düzeyi • Serum total immünglobülin E düzeyi • Fraksiyone Ekshale Nitrik Oksit Düzeyi (FENO) • Astım Kontrol Testi (AKT)

17. Bulgular Olguların solunum fonksiyon testi parametreleri ve demografik özellikleri

18. Obez olguların solunum fonksiyon testi parametreleri ve demografik özellikleri

19. Obez ve non-obez olgularda çalışma parametreleri

20. Tüm olgularda (n:81); • Vücut kitle indeksi (VKİ) ile FENO düzeyi arasında ilişki saptanmadı (r= -0,025, p:0,82) • VKİ arttıkça AKT değerlerinin düştüğü izlendi, ancak bu negatif korelasyonun zayıf olduğu görüldü (r= -0,116, p:0,301)

21. Tüm olgularda vücut kitle indeksi (VKİ) ile serum leptin düzeyi arasındaki ilişki r=0,394, p<0,001

22. Obez olgularda astım kontrolünün değerlendirilmesi

23. Non-obez olgularda astım kontrolünün değerlendirilmesi Obez olguların % 61’inde, nonobez olguların ise %38’inde AKT< 20 olduğu görüldü (p:0,035)

24. Obez olgularda (n:41); AKT ile FENO düzeyi arasındaki ilişki p:0,799 Ortanca FENO düzeyi, • AKT<20 (n:25) → 21,00 ppb (12-51) • AKT≥20 (n:16) → 20,50 ppb (11-52)

25. Obez olgularda (n:41);AKT ile serum leptin düzeyi arasındaki ilişki p:0,371 Ortanca serum leptin düzeyi, • AKT<20 (n:25)→ 23,19 pg/dl (4,80-100) • AKT≥20 (n:16)→ 19,70 pg/dl (11,14-100)

26. Obez olgularda serum leptin düzeyi ile FENO düzeyi arasındaki ilişki r= 0,439, p:0,004

27. Obez olgular (n:41); • Serum leptin düzeyi ile total immünglobülin E (T.IgE) düzeyi (r=0,43, p:0,789) arasındaki pozitif korelasyonun • Serum leptin düzeyi ile AKT arasındaki negatif korelasyonların (r= -0,138, p:0,390) ise istatistiksel olarak anlamlı düzeye erişmediği görüldü • Nonobez olgularda (n:40) ise parametreler arasında herhangi bir korelasyon bulunamadı

28. Nonobez olgularda (n:40); • Ortanca serum leptin düzeyi, • AKT<20 (n:16)→ 20,69 pg/ml (4,03-35,10) • AKT≥20 (n:24)→ 15,90 pg/ml (2,30-92,11), (p:0,890) • Ortanca FENO düzeyi, • AKT<20 (n:16) → 26,00 ppb (10,00-297,0) • AKT≥20 (n:24) → 19,50 ppb (6-171,0) (p:0,194)

29. Obez olgularda atopiye göre çalışma parametreleri

30. Atopik olgularda serum total immünglobülin E düzeyi ile serum leptin düzeyi arasındaki ilişki r= 0,329, p:0,038

31. Atopik olgular (n:41); • Serum leptin düzeyi ile FENO düzeyi arasında (r= -0,006, p: 0,969 ) • Serum leptin düzeyi ile AKT arasında (r= -0,081, p: 0,621) korelasyon bulunamadı • Nonatopik olgularda (n:40) da korelasyon izlenmedi

32. Olgularda astımla ilişkili komorbiditeler olan allerjik rinit, sinüzit, nazal polip varlığı ile VKİ>30 olmasının astım kontrolüne etkisi beraber değerlendirildiğinde; yalnızca VKİ>30 olmasının astım kontrolünü olumsuz etkilediği ve obezitenin 2,6 kat astım kontrolünü güçleştirdiği saptandı (%95 Güven Aralığı: 1,06- 6,38, p: 0,036).

33. Premenstruel astım semptomları artan olgularda leptin düzeyleri p:0,005 Serum leptin düzeyi pg/ml Premenstruel semptom Premenstruel semptom

34. Çalışmamızda astımlı, bayan olgularda VKİ ile serum leptin düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmıştır • Atopi açısından önemli bir parametre olan Total IgE (T.IgE) düzeyinin leptin ile korele olduğunun görülmesi, leptinin kısmen atopi ile ilişkili olabileceğini düşündürmüştür

35. Obez olgularda serum leptin düzeyi ile FENO düzeyleri arasında anlamlı pozitif korelasyon bulunmuştur • Akciğerde daha az miktarda sentezlenen leptinin; T hücreleri ve inflamatuvar hücreler arasında bağlantı sağladığı ve inflamatuvar sitokinlerin salınması ile inflamasyonun ilerlemesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. TNFα, IL1, IFNγ gibi inflamatuvar sitokinlerle uyarılan indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) artışı ise FENO düzeylerinde artışa yol açmaktadır. Böylece “leptin ve FENO” düzeylerinde artış; astım ve obezite birlikteliğinde görülen kronik inflamasyonda “neden ve sonuç” olarak rol almaktadır • Premenstruel dönemde astım semptomlarının artışına ise bu olguların tamamında görülen leptin yüksekliğine bağlı inflamatuvar sitokinlerin salınımının katkısı olabileceği düşünülmüştür

36. Obezitenin, günümüzde astım kontrolünü değerlendirmek amacı ile önerilen AKT skorlarını tüm diğer faktörlerden bağımsız olarak olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Bu da obez olgularda FENO düzeyleri ile serum leptin düzeyleri arasındaki ilişkiyi açıklamaktadır • AKT-obezite ilişkisine dair yayınlanmış tek çalışmada; Astımlı obez bayan olgularda laparoskopik gastik bant uygulanan ve uygulanmayanlar arasındaki AKT, VKİ ilişkisi değerlendirilmiştir. Cerrahi öncesi ortalama VKİ→45,2±4,7; AKT skorları →18,7 sonrası ortalama VKİ→ 34,8±4,2; AKT skorları →22,2 Cerrahi öncesi ve sonrası FENO düzeyleri → farklılık yok Maniscalco M. et al. Respir Med Jan 2008; 102 (1):102- 8.

37. Sonuç • Sonuç olarak astım, obezite ilişkisinde leptin ve diğer adipokinlere bağlı salınan sitokinlerin yarattığı sistemik inflamasyonun hem obezite hem de astımda patogenezde önemli yer aldığı düşünülmüştür. Obez olgularda astım kontrolünün daha kötü olduğu gösterilmiştir.