Hypoteser om sygdomsårsager og behandlingseffekter. Evidens. Samt repetition

1. Kursus i Epidemiologi og Biostatistik, forår 2006 Hypoteser om sygdomsårsager og behandlingseffekter. Evidens. Samt repetition Anne Vingård Olesen, 02.03.2006 Institut for Folkesundhed Afdeling for Epidemiologi

2. Kausalitet Asbest Gen A • Nogle rygere får lungecancer, men de fleste gør ikke. Hvis de gør, får de først sygdommen 20 til 60 år efter den første cigaret Gen B ... ... K A U S A L • Årsagsfelter med årsagskomponenter

3. KAUSAL KAUSAL Forebyggelse • Grundlæggende tror vi på, at sygdomme har årsager, som helt eller delvist kan elimineres. • Altså kan nogle sygdomme forebygges • Epidemiologiens fornemmeste opgave er at finde årsager til sygdomme

4. ((( ))) ((( ))) ((( ))) ? Hvad skal der til for at vi synes at mobiltelefoni er sundhedsskadeligt?

5. Evidens Forskellige typer af evidens med forskellig vægt

6. Eksperimentel vs. observationel • Normalt størst tillid til randomiserede kontrollerede studier (RCTs) • Men andre former for evidens har også vægt • Specielt når RCTs ikke er mulige fx. af etiske årsager • Problemer med ikke-komplians og måske for snævre studiepopulationer i RCTs

7. Kategorisering af evidens Ia Metaanalyse af flere randomiserede kontrollerede studier Ib Randomiseret kontrolleret studie IIa Kontrolleret studie (ikke randomiseret) IIb Kvasi-eksperimentelt studie IIIa Case-control studie IIIb Deskriptivt studie IV Oversigtsartikel, ekspertvurdering, ledende artikel Follow-up studie Makroundersøgelse Tværsnitsundersøgelse (Medicinsk Kompendium kapitel 2)

8. • Men... • Denne kategorisering er meget grov • Ikke altid fair at rangordne et godt case-control studie under follow-up studier • En sådan kategorisering anvendes til vægtning af de indgående studier i metaanalyser - • sammen med de enkelte studiers præcision ~ ”bredde på sikkerheds-interval”

9. Med hvilke briller vurderes evidens rationelt?

10. Hill’s retningslinjer • Tidsmæssig konsistens: Exponering før outcome i tid? • Associationens styrke: Er RR langt fra 1? • Konsistent fund: Reproducerbart fund? • Specificitet: Én exponering, ét outcome • Dosis-respons: Biologisk gradient? • Plausibilitet: Lyder det biologisk sand-synligt? • Overensstemmelse: Med gældende teorier? • Eksperimentel evidens: Fex. fra dyrefor-søg • Analogi: Generalisere fra lignende sam-menhænge

11. Retningslinjerne er ikke kriterier • som kan bruges mekanisk som en check-liste • Nogle punkter vil være irrelevante i konkrete situationer – så spring dem over • Temporalitet er det eneste must • Principper for en rationel vurdering af fordele og ulemper ved at fjerne eller mindske en given eksponering • Tvivl bør komme de eksponerede til gode, hvis det er muligt...

12. TV-avisen 2. februar 2003

13. Evidens for at yde erstatning til cancerramte radaroperatører? ?

14. Ioniserende stråling Ikke-ioniserende stråling ? Cancer

15. Baggrund • Et par tusind danske ansatte og tidligere ansatte ved flyvevåbnet eksponeret • Specielt de gamle radarer uden bly-afskærmning af radar-rør er mistænkt • Radarrørene udsendte et bredt spektrum af stråling, heraf nogen røntgen-stråling • Uafklaret hvor kraftig eksponeringen har været

16. Søge evidens i ”PubMed” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/ query.fcgi Gav 27 hits i februar 2003 radar AND cancer Alternativt Cochrane-databasen: http://www.update-software.com/cochrane/

17. Evidens om radarer og cancer 1 Follow-up studie i US Navy Hjernecancer: SMR=0.7 (0.5-1.0) Testikelcancer: ingen forskel Leukæmi: SMR=2.2 (1.3-3.7) kun højt eksponerede Tysk case-control studie Testikelcancer: OR=1.0 (0.60-1.75)

18. Evidens om radarer og cancer 2 Svensk case-control studie Testikelcancer: OR=2.0 (0.3-14.2) Case-rapport om 5 hjernecancer-tilfælde blandt unge radarteknikere under 30 år Oversigtsartikel Lille forøget risiko for leukæmi Flere artikler om ”ren” ikke-ioniserende stråling

19. Hvad ville Hill sige? • Tidsmæssig konsistens:  • Plausibilitet:  ioniserende stråling skader cellen • Styrke: ? få studier – relativt små RR • Dosis-respons: ? – mangler evidens • Eksperimentel evidens: ( ) måske dyreforsøg • Konsistente fund: ? – mangler evidens • Specificitet: -- cancer har mange årsager • Analogi:  bly ved røntgenfotografering

20. Hvad Forsvarets læge svarede TV-journalisten ”denne sammenhæng er ikke bevist” ”afventer en tysk undersøgelse før flyvevåbnet eventuelt påtager sig et ansvar”

21. Senere • Den tyske ekspertvurdering kan ikke afvise at radar-arbejdere og ikke-radar-arbejdere har samme cancer-incidens • Tvivlen kommer de tyske radar-arbejdere til gode – de får erstatning • Det besluttes at lave dansk case-control studie, som snart ventes færdig

22. 21 14 Genstandsgrænser • Hvordan kan man fastsætte grænser for, hvornår alkohol er sundheds-uskadeligt?

23. ? ? 1 dansk genstand = 12g alkohol

24. ? Mænd og alkohol Fra SundhedsStyrelsen: Det sundhedsfaglige grundlag - genstandsgrænserne DØD 0 <1 1 2 3 4 5 6+

25. ? Kvinder og alkohol Fra SundhedsStyrelsen: Det sundhedsfaglige grundlag - genstandsgrænserne 0 1/8 ¼ 1 2 2.5+

26. Alkohol-evidens og fejlkilder 1 • Formål: Sammenholde prospektive befolkningsundersøgelser mhp vurdering af definition af danske genstandsgrænser • Design: Follow-up (fast/varierende) • Mål: RR/IRR; KIP/IR • Studiepopulationer: Forsk. cohorter • Udfald: Død, hjertekarsygdom, cancer, cirrose etc • Exponering: Alkoholindtag (spørgeskema) Grønbæk M, Iversen L, Olsen J, Becker PU, Hardt F, Sørensen TIA. Genstandsgrænser. Ugeskr Læger 1997; 159: 5939-45.

27. Alkohol-evidens og fejlkilder 2 • Informationsproblemer: Alkohol er selv-rapporteret og sikkert underrapporteret. Mao. ikkediff. misklas. og derfor forventes bias mod 1. At RR>1 for alkoholafholdende sammenlignet med dem med et lille forbrug kunne omvendt skyldes diff. misklas. Hvis altså de afholdende mest er ex-alkoholikere der ”glemmer” at rapportere deres tidligere forbrug - og deraf højere MR sammenlignet med småforbrugere. • Selektionsproblemer: Drop-out af storbrugere dobbelt-skævt hvis deres risiko for udfald er forhøjet af andre livsstilsfaktorer (bias mod 1). Registerstu-dier vigtige fordi næsten alle kan spores.

28. Alkohol-evidens og fejlkilder 3 • Confounding: Korrektion for mange vigtige confounders. Residual confounding dog stadig muligt. • Effekt-modifikation: Forventes mht køn. Kan effekt blandt yngre og ældre kvinder være forskellig? • Konklusion: Store veligennemførte studier. Generelt forventes bias mod 1. • Ekstern validitet: De nuværende 14/21 grænser er velvalgte ud fra de forelig-gende studier - for målpopulationen = voksne, ikke-gravide danskere uden misbrugsproblemer.

29. Tilbydes ulykkesramte med læsion på rygsøjlen den optimale behandling? • Design: Dobbeltblindt RCT • Exponering: Methylprednisolon i 24t eller 48t eller Tirilazad Mesulat i 48t • Udfald: Ændring i motorisk funktion efter 6 uger og 6 mdr. • Studiepopulation: 499 amerikanere

30. 24t MP 166 6 uger 154 6 mdr 145 (87%) 48t TM 167 6 uger 157 6 mdr 150 (90%) 48t MP 166 6 uger 155 6 mdr 149 (90%) Vurdering af studiet • Selektionsproblemer 37% bortfald før randomisering: >8t siden brud, kan ikke skrive under, ikke-engelsk, siger nej. Umiddelbart synes bortfald uundgåeligt. Man inkluderer /randomiserer primært kompliante patienter. 788 registrerede pt 289 499 randomiserede (63%)

31. Intention-to-treat analyse • Informationsproblemer: Ikke-komplians beskeden i alle grupper, blinding fungerer fint • Confounding og effekt-modifikation Ændring i motorisk funktion 6 uger/mdr – baseline:

32. ● Ku godt bruge nogle CI og PI Studiet er ikke perfekt • Resultat: Når behandling indledes senest 3 timer efter ulykken tilrådes 24t MP (el. 48t TM) idet 48t MP medfører flere bivirkninger. Hvis der går 3-8 timer inden behandlingsstart bør man bruge 48t MP. • Intern validitet (for målpopulation) • Ekstern validitet: Bortfald før randomisering? Studiet danner grundlag for methyl-prednisolon-behandling i hele verden • Dansk Rygkirurgisk Selskab Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR et al. Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. JAMA 1997; 277:1597-1604.