Folik ler Lenfoma Tedavi Endikasyonlari, Birinci Basamak ve N ks Hastada Tedavi Prensipleri

1. Folik�ler LenfomaTedavi Endikasyonlari, Birinci Basamak ve N�ks Hastada Tedavi Prensipleri Prof.Dr. Burhan Ferhanoglu Cerrahpasa Tip Fak�ltesi I� Hastaliklari Anabilim Dali Hematoloji Bilim Dali �gretim �yesi

2. FOLIK�LER LENFOMA (FL) FL ; Genel bilgiler, prognostik g�stergeler Erken evre FL da Tedavi Ileri evre asemptomatik hasta: - Watch and Wait (Bekle-g�r) - Rituximab Ileri Evre Semptomatik Hasta; Ilk basamak tedavi N�ks Folik�ler Lenfomada Tedavi

3. FL, DBBHL�den sonra en sik g�r�len lenfoma Folik�l center derived B-cell,sentrosit ve sentroblastlar, folik�ler patern FL:Grade I-2 veya Grade 3a,3b t(14/18), Bcl-2 Ortalama yasam: 10yil,Yasam s�resi uzuyor. FL: Genel Bilgiler

4. FL: Siniflandirma

5. FL: Gidisat - 1

6. FL: Gidisat - 2

7. FL: Gidisat - 3

8. FL: Gidisat - 3

9. Ancak bu hastalar, halen normal yasam s�relerinin altinda hayatta kalmaktadir

10. Prognostik Fakt�rler FLIPI FLIPI 2

12. FLIPI2: Prospectif Degerlendirme Yapabilen Yeni Index

13. Folik�ler Lenfomada FLIPI ve FLIPI 2 Prognostik Fakt�rleri

14. Patolojik ve Molek�ler Prognostik Belirte�ler Giderek Artmakta Grade Nodularite derecesi(< %25 k�t�) Yaygin 3b alani Marjinal zona farklilasma Ki67 Transformasyon Kompleks ve k�t� karyotipler (X+, 1p�, 1q+, 12+, 17p�) TP53 mutasyonlari CDKN2A kaybi BCL6 translokasyonu (Tx riski) BCL2 translokasyon kirilma noktalari ve belirlenebilir miktarda olmasi MDM2 etc Transkriptom analizi Mikro�evrede t�m�r infiltrasyonu

15. Erken Evre Folik�ler Lenfomada Tedavi

16. 1) Gospodarowicz M ET AL. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19992) Vaughan Hudson B ET AL. Br J Cancer 19943) Pendlebury S ET AL. Radiother Oncol 19954) Mac Manus MP ET AL. J Clin Oncol 19965) Wilder RB ET AL. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001

17. IlerI evre folik�ler lenfomada tedavi

18. Asemptomatik Ileri Evre FL�da Tedavi Watch and Wait (Bekle � G�r) Rituximab

19. �Watch and Wait� vs Hemen Tedavi: Genel Sagkalim

20. Watch and wait in Follicular Lymphoma

22. An Intergroup Randomised Trial of Rituximab vs a Watch & Wait Approach in Patients with Advanced Stage, Asymptomatic, non-Bulky Follicular Lymphoma

23. Asemptomatik FL�de �Watch and Wait� - �Bekle-G�r� Intergrup Analizi The BNLI has approached Roche with a new trial proposal to investigate whether early treatment with MabThera adds benefit to patients with asymptomatic stage III/VI indolent NHL, who would otherwise be referred to a watch and wait strategy. The current proposal is for a three arm study comparing watch and wait with MabThera monotherapy or MT followed by maintenance The number of patients required assumes that the median time until initiation of chemotherapy will be 30 months in the watch-and-wait arm. The trial is designed to detect an improvement in the median time to initiation of therapy in each of the Rituximab arm(s) of 18 months The BNLI has approached Roche with a new trial proposal to investigate whether early treatment with MabThera adds benefit to patients with asymptomatic stage III/VI indolent NHL, who would otherwise be referred to a watch and wait strategy. The current proposal is for a three arm study comparing watch and wait with MabThera monotherapy or MT followed by maintenance The number of patients required assumes that the median time until initiation of chemotherapy will be 30 months in the watch-and-wait arm. The trial is designed to detect an improvement in the median time to initiation of therapy in each of the Rituximab arm(s) of 18 months

24. �alismaya Dahil Olma Kriterleri -1 18 yas ve �zeri FL grade 1, 2, 3a Evre II, III, IV �Asemptomatik� �B� semptomu veya kasinti yok ECOG 0-1 Daha �nce tedavi almamis, biyopsi sonrasi en fazla 3 ay ge�mis

25. ARM B CLOSEDARM B CLOSED

26. Yeni Tedavi Baslanmasina Kadar Ge�en S�re

27. Progresyonsuz Sagkalim

28. Genel Sagkalim

29. Ciddi Yan Etkiler 1616

30. Sonu� Asemptomatik FL hastalarinda �bekle g�r� yaklasimi ile karsilastirildiginda Rituximab, yeni tedaviye baslama ihtiyaci i�in ge�en s�reyi ve progresyonsuz sagkalimi belirgin olarak artirmaktadir. Hayat kalitesi Rituximab kolunda daha k�t� degil ise Ilt tedavi se�enegi olarak Rituximab hastalar ve doktorlar i�in pop�ler bir se�enek olabilir ve standart tedavi haline gelebilir Her ne kadar genel sagkalimin daha uzun olup olmayacagi kesin degilse de �nceki Rituximab tedavisinin Ilk yeni tedaviye yanit Ilk yeni tedaviye yanit s�resi ve Ikinci yeni tedaviye kadar ge�en s�re �zerine etkisi belirlenmelidir.

31. ABD�de �ogu Hekim �Bekle-G�r� Yaklasimini Benimsemiyor

33. T�m�r y�k� bizim ana rehberimiz� Y�ksek t�m�r y�k�, d�s�k genel sagkalim ile iliskilidir

35. PRIMA �alisma Plani ve sonu�lari

36. PRIMA �ALISMA PLANI

37. PRIMA �alismasi Hastalarin Demografik ve T�m�r Karakteristikleri

38. PRIMA �alismasi � Planlanan Interim Analizde Hastaliksiz Sagkalim Oranlari Rituximab idamesi, hastaligin progresyon riskini belirgin bir sekilde, %50 oraninda azaltti.

39. ASH 2010 - Primer Son Noktalar (Progresyonsuz Sagkalim): Randomizasyon Sonrasi 36 Aylik Izlem

40. PRIMA �alismasi- Gruplar Arasinda Progresyon Riski Farki

41. PRIMA - Sonu� T�m alt gruplarda Rituximab idamesi ile progresyonsuz sagkalim artmaktadir Genel Sagkalim �zerine etkisi belirsizdir �ogu hasta neticede n�kseder � yansitilmis median progresyonsuz sagkalim 60 aydir

42. Indolen NHL�de Ilk Seri Bendamustine/Rituximab (B-R) vs R-CHOP in Indolent NHL � Etkinlik

43. Indolen NHL�de Ilk Seri Bendamustine/Rituximab (B-R) vs R-CHOP � G�venirlik

44. FL�de Antrasiklinlerin Yararli Olduguna Iliskin Yeterli Kanit Var Mi? 1974- 2006 arasinda 10 �alisma , 2422 hasta CR ve Genel Yanit arasinda fark yok! Antrasiklinli rejimlerle Progresyonsuz Sagkalim ve Cevap Devam s�resi daha uzun Genel Sagkalimda fark yok! Transformasyon riskine iliskin yeterli veri yok Antrasiklin bazli rejimlerle kardiyak toksisite artmis Yanit olup olmamasi ile iliskili degil Sonu� : Antrasiklin bazli rejimlerin belirgin faydasi g�sterilememis

45. FOLIK�LER LENFOMA DA KONSOLIDASYON AMA�LI RADYOIMMUNOTERAPI

46. FIT �alisma Semasi

47. Proportion of Patients with PR after First-line Therapy Who Converted to CR/CRu Post-Randomisation

51. N�ks Folik�ler Lenfomada Tedavi Hastaya y�nelik bireysellestirilmelidir. Hastanin yasi, komorbiditesi, hastaligin karakteri bir �nceki tedaviye yanit ve yanit s�resi dikkate alinmalidir Tedaviye baslanmadan �nce transformasyon s�phesi varsa biyopsi tekrarlanmalidir.

52. Her n�ks ile tedaviye cevabin devam s�resi kisalmaktadir

53. N�ks FL: �nerilen Tedavi Geleneksel tedaviler Rituximab � idame Kemoimmunoterapi � idame Radioimmunoterapi External-beam radioterapi Otolog transplant Allogeneic transplant Yeni tedaviler Yeni monoklonal antikorlar Bortezomib Bendamustine Lenalidomide Digerleri Klinik �alisma

54. Rituximab + kemoterapi, n�ks FL�de yanit oranlarini ve sagkalimi artirmaktadir

55. StiL NHL-2: N�ks FL

56. Hasta detaylari: Hastalik tipleri

57. Hasta Detaylari: Baslangi�

58. Hasta Detaylari:�nceki Tedaviler

59. R-bendamustine vs R-fludarabine:3./4. derece hematolojik toksisiteler

60. R-bendamustine vs R-fludarabine:Diger Toksisiteler (t�m dereceler)

61. R-bendamustine vs R-fludarabine:Yanit Oranlari

62. N�ks � Refrakter Folik�ler Lenfomada Umut Veren Ila�lar

63. N�ks � Refrakter Indolen NHL�de Bortezomib

64. N�ks / Refrakter FL�deBortezomib+Rituximab vs Rituximab

65. N�ks / Refrakter FL�de Bortezomib + Rituximab vs Rituximab Tekrarlayan FL, N=676 hasta %33�� bir veya daha fazla tedavi rejimi almis %44�� �nceden Rituximab almis B+R ile artmis 3./4. derece ishal ve kusma (%46 vs %21) Median progresyonsuz sagkalim 389 vs 334 g�n (p=0.039) Yeni tedavi ihtiyacina kadar ge�en median s�re 700 vs 537 g�n (p=0.027) Genel yanit orani %63 vs %49 (p<0.001) CR %25 vs %18 (p=0.036)

67. GA101, Antikora Bagimli H�cresel Sitotoksisiteyi ve H�cre �l�m�n� ind�kler

69. Tekrar eden NHL�de D�s�k Doz (DD) vs Y�ksek Doz (YD) GA101 40 hasta, tekrarlayan NHL, d1, 8, 22; 3 haftada bir, 8 doz N=18 DD (400 mg), N=22 YD (1600 mg/800 mg) Ge�miste alinan median tedavi sayisi 3, %55�i Rituximaba diren�li Iyi tolere edilmis (Ge�ici 3./4. derece sitopeniler ve enfeksiyon Genel Yanit Orani %17 (DD), %55 (YD) Median progresyonsuz sagkalim: 6 ay (DD) ve 11.3 ay (YD) YD�de 10 Rituximab�a refrakter hastanin 5�inde yanit elde edildi Rituximab ile karsilastiran �alismalar devam etmekte

70. Veltuzumab (hA20) Humanize IgG1 anti-CD20 monoklonal antikoru CD20�ye baglanir Baglanma b�lgesi, Rituximab�in baglanma b�lgesinden 1 aminoasit ile ayrilmakta In vitro apoptozu ind�kl�yor, komplemana bagli sitotoksisite ve antikora bagli h�cresel sitotoksisitede rol oynuyor Hem in vitro, hem de murin xenograft modelinde humanize anti CD22 antikoru olan epratuzumab�in etkisini artirmakta

72. B H�creli NHL�de Veltuzumab SQ 2 haftada bir 80-320 mg/m2 x 4 doz 5 Hasta hi� tedavi almamis, 6�si tek tedavi almis, 4�� ise 2 ve daha fazla tedavi almis 3 hastada enfeksiyon : pn�moni, ge�ici �st solunum yolu enfeksiyonlari

74. Inotuzumab Ozogamisin (CMC-544) Calicheamisin adli potetnt sitotoksik ajana konjuge CD22 monoklonal antikoru Tekrarlayan NHL�de Faz I �alismasi Doz basamaklama fazi (N=34, t�m NHL alttipleri) Genel yanit: %36 maksimum tolere edilen doz: 1,8 mg/m2 3./4. Derece yan etkiler: trombositopeni, asteni, bulanti, n�tropeni ve karaciger enzimlerinde y�kseklik Genisletilmis Faz II Kohort D�rt haftada bir 1,8 mg/m2 3./4. Derece yan etkiler: trombositopeni (%57) ve n�tropeni (%29)

76. Tedavi Edilmemis Indolen B H�creli NHL�de Lenalidomide + Rituximab : �alisma Plani

77. Tedavi Edilmemis Indolen B H�creli NHL�de Lenalidomide + Rituximab : Yanitlar

78. FL: Sonu� R-Kemoterapi rejimi Hastaliksiz sagkalimi ve yasam kalitesini olumlu etkilemistir. R-Bendamustin yildizi y�kselen bir kombinasyon olarak dikkati �ekmektedir. K�k h�cre naklinin yeri optimize edilmelidir. Arastirma protokollerine verilen hasta sayisi arttirilmalidir.

79. FL: Sonu�-2 2011 yilinda hen�z k�rden s�z edilememektedir. Kisiye �zg� kombinasyonlarla yasam s�resinin uzayabilecegi bir ger�ektir.

80. Folik�ler LenfomaTedavi Endikasyonlari, Birinci Basamak ve N�ks Hastada Tedavi Prensipleri Prof.Dr. Burhan Ferhanoglu Cerrahpasa Tip Fak�ltesi

85. F Refractory defined by <6mth response or no response to last fludarabine treatment CLL all pts had bulky disease F Refractory defined by <6mth response or no response to last fludarabine treatment CLL all pts had bulky disease

86. Ind�ksiyon Sonunda Degerlendirilebilen Hastalarda T�m�r Cevabi (13. Hafta degerlendirmesi)

87. CMC-544 2010 G�ncelleme Refrakter / n�ksetmis 43 hasta � D�s�k Grade�li NHL (35 FL) Median yas 62 , %43 > 4 tedavi rejimi almis FLIPI %59 3-5 Genel Yanit Orani %53 CR %19 Progresyonsuz Sagkalim : %59% @6/12 %26 hastada yan etkilere ve ciddi yan etkilere bagli (myeloid, karaciger enzimleri) tedaviye devam edilemdi. Sonu� : Daha fazla �alisma yapilmasina ihtiya� var

88. Refrakter D�s�k Grade�li NHL�de GA-101

89. Inotuzumab Ozogamisin + Rituximab Faz I/II �alismasi Sonu�lari Dang et al. ASH 2009 CMC-544 MTD Etkinligi Adverse events 3./4. derece trombositopeni (%30) ve n�tropeni (%12) AST/ALT artisi, halsizlik ve bulanti, sik toksisitelerdir (t�m derecelerde). 12 hastada 19 ilaca bagli ciddi yan etki, 2 �l�m

90. FL�de Bundan Sonra Neler Olacak? R-Kemo-R vs GA101-Kemo-GA101- �nerilen ilk seri Intergrup �alismasi R-Lenolidomide +/- R veya Len Idame Hovon/UK NCRI Ikinci Dizi �alisma Benda-R-Bort vs Benda-R Rummel � n�ks FL veya WM