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UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA

TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS. UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA THEREZA CHRISTINA RIBEIRO MARÇO/2007 www.paulomargotto.com.br. 26/6/2008.

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UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA

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  1. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA THEREZA CHRISTINA RIBEIRO MARÇO/2007 www.paulomargotto.com.br 26/6/2008

  2. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS CLASSE DE ANTIFÚNGICOS • Poliênicos • Azóis • Equinocandinas • Fluorcitosinas

  3. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B • Heptaeno obtido a partir de culturas do Streptomyces nodosus • Anfotericina A e B • Efeito fungistático e fungicida • Ação imunoestimulante • Imunidade humoral – • Imunidade celular

  4. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Espectro de ação

  5. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Espectro de ação • Não tem ação: • Cladosporium • Phialophora • Paracoccidioides loboi • Atividade limitada: • Pseudallescheria boydii • Fusarium • Thrichosporon beigelli • Candida lusitaneae Cromomicose

  6. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Farmacocinética • Absorção • Não é absorvida por via oral – sofre inativação no meio ácido do estômago • IM – absorção mínima - Irritação local - abscessos frios • IV – diluída em SG 5% - 10mg/100ml - infusão lenta – 3 a 6 horas • Intratecal, em instilações em abscessos, ossos, bexiga, pleura, articulações

  7. POLIÊNICOS

  8. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Farmacocinética • Organodepositária (fígado, pulmão, baço e rim) • Ligação protéica – 95% • Meia vida: 15 dias • Penetra no meio intracelular • Distribui-se rapidamente pelos tecidos orgânicos (MC colesterol) e líquidos serosos (2/3 da [ ] plasmática) • Atravessa barreira placentária [ ] fetal: 50% • Não se concentra no líquido amniótico

  9. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Farmacocinética • Humor vítreo, humor aquoso, secreção brônquica e parótida – [ ] 25% • Não atinge [ ] adequada em coágulos sanguíneos e fibrina – endocardite • Não atravessa bem a BHE

  10. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Farmacocinética • Excreção • Renal – 5% nas 1as horas e 40% em 7 dias • Biliar – 20% • Insuficiência renal e hepática não causam retenção importante da droga – não há necessidade de ajuste da dose ou do intervalo

  11. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Interações medicamentosas • Precipita em soluções contendo eletrólitos • Sinergismo • + 5-flucitosina: C. albicans, C. neofornans, Aspergillus • + Rifampicina: H. capsulatum, Blastomyces, Candida, P. brasiliensis, Aspergillus • Digitálicos, corticóides, curares, carbenicilina, diuréticos depletores de K+ : hipocalemia • Anfotericina + azóis: controverso • AMG, cisplatina e ciclosporina:  toxicidade

  12. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA B – Efeitos Adversos • Flebite • Mal-estar, cefaléia, calafrios e febre • Náuseas, vômitos, diarréia • Erupção cutânea • Nefrotoxicidade – vasoconstrição renal • Cardiotoxidade • Anemia –  eritropoetina ou hemólise • Hipopotassemia

  13. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS AZÓIS ANTIFÚNGICOS • Mecanismo de ação: • Interferem na síntese do ergosterol da MC  alteração da permeabilidade e rompimento da MC • Inibem a enzima Citocromo P450 • Altas [ ] bloqueiam a peroxidase acúmulo de H2O2 Síntese do ergosterol

  14. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS AZÓIS ANTIFÚNGICOS • Imidazóis • Cetoconazol • Clotrimazol, miconazol, econazol, isoconazol, tioconazol, oxiconazol • Triazóis • 1ª geração: fluconazol, itraconazol • 2ª geração: terconazol, saperconazol, electrazol • 3ª geração: voriconazol, posaconazol, ravuconazol Síntese do ergosterol

  15. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol • Absorção rápida por via oral • Ligação protéica: 99% • Níveis séricos máximos em 2 a 4 horas – mantém [ ] ativa por 11 horas • Boa distribuição nos tecidos e líquidos orgânicos • Não atinge [ ] terapêutica no LCR, na saliva e urina

  16. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol • Metabolismo hepático • Eliminação na forma de metabólitos inativos na urina, na bile e nas fezes • Não há necessidade de ajuste da dose em pctes com IR

  17. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol • Espectro de ação • Malassezia furfur • Candida albicans • Cryptococcus neoformans • Histoplasma capsulatum • Coccidiodes immitis • Blastomyces dermatitidis • Pseudallecheria boydii • Paracoccidiodes brasiliensis

  18. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol • Efeitos adversos • Bem tolerado • Náuseas, vômitos, desconforto abdominal • Tonteira, cefaléia • Alopécia • Diminuição da libido • Erupção maculopapular • Hepatotoxicidade:  transaminases, FA, Bilirrubinas • Ginecomastia • Teratogênico – em animais

  19. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS IMIDAZÓIS - Cetoconazol • Interações medicamentosas • Antiácidos orais e bloqueadores H2 -  absorção • Rifampicina – reduz em 50% [ ] do Cetoconazol - aumenta o risco de hepatotoxicidade • Isoniazida e fenitoína – reduz [ ] cetoconazol • Anticoagulantes cumarínicos – aumenta o efeito • Ciclosporina – aumenta [ ] e risco de nefrotx • Terfenadina – prolonga intervalo QT • Ritonavir e saquinavir -  [ ] e meia vida em 30% -  [ ] líquor em 200%

  20. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Fluconazol • Substância hidrossolúvel – absorção por via oral e parenteral • Atinge elevada [ ] no fígado, intestino, baço, rim, cérebro, pele, olho, vagina, secreção brônquica e saliva • Atravessa a BHE – 50% -70 a 90% nas meningites • Ligação protéica: 12% • Eliminação renal como droga inalterada – ajuste da dose na IR. É removido por hemodiálise.

  21. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Fluconazol • Espectro de ação

  22. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Fluconazol • Interações medicamentosas • +flucitocina: meningites criptocócicas • Produz elevação da [ ] de ciclosporina, fenitoína,tolbutamida, warfarina • Rifampicina – reduz [ ] do fluconazol • Efeitos adversos (8%) • Náuseas, cefaléia, vômitos, dor abdominal, elevação transitória de transaminases

  23. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Itraconazol • Pouco solúvel em água – absorvido por via oral quando formulado com polietilenoglicol • Biodisponibilidade - jejum: 40% - junto com alimento: 100% • Muito lipofílico – deposita-se nos tecidos da pele, fígado e mucosas • Ligação protéica: 99% • Meia vida: 17 a 21 horas

  24. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Itraconazol • Concentra-se na epiderme, epitélio vaginal, secreção sebácea e unhas • Penetra muito pouco na BHE • Atinge [ ] terapêutica no tecido cerebral • Metabolismo hepático • Eliminação: bile e fezes (metabólitos inativos) • Não há necessidade de ajustes na IR

  25. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Itraconazol • Interações medicamentosas • Antiácidos e beta-bloqueadores:  absorção • Rifampicina e Fenitoína:  nível plasmático do Itraconazol • Aumenta o nível sérico da ciclosporina -  nefrotx •  [ ] tolbutamida, aztemizol, terfenadina e warfarina • Efeitos Adversos (5 a 8%) • Náusea, dor abdominal, tonteira, cefaléia • Elevação de transaminases • Leucopenia

  26. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Itraconazol • Espectro de ação semelhante ao Fluconazol • Aspergillus • Pseudallescheria boydii • Resistência cruzada com o fluconazol ?? Oportunistas geralmente resistentes a Anfotericina B

  27. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Variconazol • Derivado do fluconazol • Absorvido por via oral com biodisponibilidade > 80% • Meia vida: 6 horas • Ligação protéica: 65% • Metabolismo hepático • Eliminação renal – 80% sob a forma de metabólitos

  28. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Variconazol • Boa distribuição nos líquidos e tecidos orgânicos • Atinge [ ] terapêutica no LCR (50%) e no SNC (2x a [ ] sérica) • Interações medicamentosas •  [ ] variconazol: eritromicina, ritonavir, omeprazol •  [ ] variconazol: ciclosporina, rifampicina, rifanbutina • Variconazol  nível sérico da ciclosporina, warfarina

  29. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Variconazol • Espectro de ação

  30. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS TRIAZÓIS - Variconazol • Não tem boa ação sobre Sporothrix schenckii • Ativo contra Candida resistente ao fluconazol (C. glabrata e C. kruzei) • Efeitos adversos • Alteração da visão (15%) - reversível • Náuseas, vômitos, dor abdominal • Elevação de transaminases e fosfatase alcalina – altas concentrações

  31. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Fluorcitocinas • Mecanismo de ação • Fluorcitocina  5-fluoracil no fungo  fosforilado e incorporado ao RNA • Bloqueia a síntese de ácido nucléico e de proteínas Ácidos nucléicos e proteínas

  32. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Fluorcitocinas • Absorvida por via oral • Não sofre acúmulo no organismo • Difunde-se bem no LCR • Excreção renal – maior parte na forma ativa • Sinergismo de ação com anfotericina B – tto da candidíase sistêmica e criptococose • Emergência de cepas mutantes resistentes • Não deve ser usada junto com AZT (hematotx)

  33. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Equinocandinas - Caspofungina • Fungicida • inibem a glucana sintetase – bloqueiam a formação da glucana da parede celular • Lise osmótica Síntese de Glucano da Parede celular EQUINOCANDINAS

  34. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS Equinocandinas - Caspofungina • Pneumocandina semi-sintética solúvel em água • Não é absorvida por via oral • Administração IV na forma de acetato • Ligação protéica: 80 a 96% • Meia vida: 9 a 10 horas • Eliminação hepática • Bem tolerada – efeitos adversos mínimos • Ação contra Candida, Aspergillus e Histoplasma

  35. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS RESISTÊNCIA INTRÍNSECA

  36. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS

  37. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS NOVOS ANTIFÚNGICOS • Equinocandinas • Papulocandinas • Muluncandinas • Sordarinas • Nicomicinas • Triazóis de 3ª geração • Posaconazol • Ravuconazol Síntese de quitina da Parede celular NICOMICINAS Síntese de Glucano da Parede celular EQUINOCANDINAS Síntese de protéica SORDARINAS

  38. TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS NOVOS ANTIFÚNGICOS • Equinocandinas • Papulocandinas • Muluncandinas • Sordarinas • Nicomicinas • Triazóis de 3ª geração • Posaconazol • Ravuconazol Síntese de quitina da Parede celular NICOMICINAS Síntese de Glucano da Parede celular EQUINOCANDINAS Síntese de protéica SORDARINAS

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