BIOMARQUEURS ET STROMA TUMORAL

1. BIOMARQUEURS ET STROMA TUMORAL Irène ASMANE-DE LA PORTE Hôpitaux universitaires de Strasbourg, INSERM U1113

2. LESBIOMARQUEURS

3. LEUR UTILITE Objectif: améliorer l’efficacité des traitements Développement • cibles • identifier principes actifs • identifier patients  Bonne cible mais…. pas de réponse tumorale • inhibition d’une signalisation inadéquate • autres cibles dans le patient • Pharmacologie sub-optimale • IT étroit/Inhibition peu spécifique • Mutations secondaires définir patients répondeurs

4.  BM prédictifs • Lignée /Stroma/Oncogène • Drogues multicibles: BM = cibles inhibées à DMT • sorafenib: VEGF += STé/RAF mut=Rce • dasatinib : N cibles, mais bcr-abl=STé • BM pharmacodynamiques • Importants mais rarement utilisés (limites: biopsies) • inhibition PI3K :50% DMT • inhibition MEK:≥ 90% • BM de résistance adaptative • Induction réponse au stress • Régulation ou rétro-contrôle • Phoshoprot.(pAkt, pErk, pHer3)

5. SECRETOME

6. DEFINITIONS Micro-environnement tumoral/cellules tumorales Facteurs sécrétés: • Facteurs de croissance • Chémokines • Hormones • Protéines MEC • Exosomes • Acides nucléiques Méthodes d’analyse: • Sérum (prot/pept). au cours de la progression tumorale et déterminer lesquelles viennent de la tumeur • Micro-array • IHC Lazennec G et al, Trends Mol.med 2010/Lu P et al, J CellBiol 2012/Sethi N et al, Nat Reviews 2011

7. PROPRIETES Le MIV régule la réponse thérapeutique Ex: le traitement par doxorubicine provoque le recrutement spécifique de monocytes CCR2+ via un stroma tumoral CCL2+, et contribue à la résistance tumorale Nakasone ES et al, Cancer Cell 2012

8. PROPRIETES Le MIV favorise la progression tumorale et le processus métastatique • In vivo • dosage plasmatique pendant la croissance tumorale: G-CSF/VEGF/TFNα/IL6 etc…. • cellules épithéliales G-CSF • Ac-anti-G-CSF: croissance tumeur primaire/M+ pulmonaires • G-CSF : mobilité cellulaire croissance tumorale invasion/potentiel métastatique • Mécanisme: induction de la différenciation myéloïde qui permet l’expansion de neutrophiles activés et leur recrutement aux poumons.

9. PROPRIETES Le transcriptome comme BM pronostique Ex: GATA3 et la différenciation des canaux galactophoriques Chou J et al, Nat CellBiol 2013 /Nguyen-Nyoc et al, PNAS 2012/ Mehra R et al Cancer Res 2005

10. PROPRIETES Adhésion et matrice extra-cellulaires (MIV modifié) régulent le processus métastatique Ex: GATA3 qui réduit M+ pulmonaires dans K sein triple négatif en modifiant le MIV VEGF, ANGPLT4, COL1, ostéopontine, MMP9, LOX Chou J et al, Nat CellBiol 2013 /Nguyen-Nyoc et al, PNAS 2012/ Mehra R et al Cancer Res 2005

11. EXOSOMES

12. DEFINITION Xiao D et al, PLoSOne 2012

13. SIGNATURE EXOSOMIQUE Il existe une signature protéique exosomique chez les patients atteints de mélanome. Peinado H et al, Nature Med 2012

14. SIGNATURE EXOSOMIQUE Les exosomes dérivés des mélanomes avancés augmentent le potentiel métastatique des tumeurs primaires via le RTK MET. Peinado H et al, Nature Med 2012

15. CONCLUSION:SIGNATUREEXOSOMIQUE Pronostic Potentiel thérapeutique Somasundaram R : letter on Peinado H et al, Nature Med 2012

16. RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE B-RAF

17. RESISTANCE TUMORALE ET PROGRESSION Cox DA et al, Cancer Cell 2012

18. RESTAURER LA SENSIBILITE DES INHIBITEURS DE BRAF Shi H et al, Nat Commun 2012

19. RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF Les tumeurs résistantes ont besoin d’une exposition aux inhibiteurs de BRAF pour maintenir leur croissance tumorale. DasThakur M et al, Nature 2013

20. RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF Un schéma intermittent prévient l’émergence de clones résistants et améliore la survie. DasThakur M et al, Nature 2013

21. RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF Le stroma tumoral participe à la résistance aux inhibiteurs de BRAF via la sécrétion d’HGF Straussmann R et al, Nature 2012

22. RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF Straussmann R et al, Nature 2012

23. RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF L’acquisition d’EGFR confère une résistance aux inhibiteurs de BRAF Prahallad A et al, Nature 2012

24. RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF Bithérapie anti-EGFR/inhibiteur BRAF peut dépasser la résistance Prahallad A et al, Nature 2012

25. BIOPSIE LIQUIDE

26. BIOPSIE LIQUIDE BeadsEmulsification Amplification and Magnetics (BEAMing) Lauring J et al, Clin Cancer Res 2011

27. BIOPSIE LIQUIDE La détection des mutations : • mutations PI3KCA dans cancer du sein métastatique (concordance ctDNA et tumor tissue) • détection de mutations acquises d’EGFR après ITK dans NSCLC. • meilleure détection de mutations acquises de KIT, PDGF-R, BRAFdans ctDNAque dans le tissu archivé (47% vs 12%) dans GRID. Diagnostic non-invasif et suivi thérapeutique: • mutants TP53: taux varie avec rythme des CT dans les K. ovariens séreux de haut grade. Corrélé et > CA125 Higgins MJ et al, Clin Cancer Res 2012, Annals of Oncol 2012, Demetri GD, Lancet 2013

28. CONCLUSIONS Sécrétome et MIV: pronostic, processus métastatique Signature exosomique: pronostic et thérapeutique Schéma intermittent > schéma continu ? Stroma: réponse thérapeutique chimiothérapie inhibiteurs de BRAF (HGF et EGFR stromal) Outil: BEAMing