Biomarqueurs et pathologies cardiovasculaires

1. La place des biomarqueurs et de l’approche multibiomarqueur dans la prédiction du risque cardiovasculaireDr Gérald ULRICHCEO Aterovax

2. Biomarqueurs et pathologies cardiovasculaires 2 • Qu’est ce qu’un biomarqueur ? Une définition à la fois large mais claire nous est donnée par le NIH et la FDA • Biomarqueur : une caractéristique mesurée objectivement avec une précision et une reproductibilité suffisantes, évalué comme un indicateur ou marqueur d’un processus biologique physiologique ou pathologique, ou de la réponse à un traitement. • Certains biomarqueurs sont déjà devenus indispensables dans la pratique cardiologique quotidienne: • Troponine, BNP, D diméres, etc…. • Domaine de recherche très actif, avec bien sûr la perspective de se rapprocher d’une médecine et de traitement plus personnalisés, à l’instar de ce qui apparait en cancérologie. TECHNION

3. Biomarqueurs et pathologies cardiovasculaires 3 • Quel est l’objectif clinique d’un biomarqueur ? • Améliorer la prise en charge d’une pathologie donnée • Prédire son risque de survenue • La dépister précocement • La diagnostiquer précisément • Prédire son pronostic et la réponse au traitement • Surveiller son évolution et l’efficacité du traitement TECHNION

4. Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire: données récentes et perspectives 4 • Complications aigues de l’athérosclérose coronaire (syndrome coronaire aiguée et mort subite) sont la première cause de mortalité dans le monde • 20% des décès aux USA • La physiopathologie du risque cardiovasculaire fait intervenir plusieurs niveaux de vulnérabilité qui concourent à la vulnérabilité globale du patient coronarien: • Vulnérabilité de la plaque l’athérosclérose • Vulnérabilité du sang circulant • Vulnérabilité du myocarde TECHNION

5. Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire: données récentes et perspectives LipidesHTADiabéte Tabagisme Alimentation HémostaseThrombose Inflammation Génétique RisqueCardiovasculaire TECHNION

6. Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire : données récentes et perspectives 4 Facteurs de risque modifiables: Hypertension, Tabagisme, Hypercholesterolémie, Diabéte 4 Facteurs Risque 0.9% 3 Facteurs Risque 0 Facteur Risque 37.6% avec 2-4 Facteurs risque modifiables 8.9% 19.4% 2 Facteurs Risque 27.8% 43% 1 Facteur Risque N=87,869 patients avec pathologie coronarienne établie Taken from Khot UM, et al. JAMA 2003. TECHNION

7. Biomarqueurs de l’athérothrombose coronaire: données récentes et perspectives 7 • Il est donc capital de développer des stratégies de dépistage des patients à haut risque coronarien à la fois en prévention primaire et en prévention secondaire • L’utilisation de dosages de biomarqueurs circulants de l’athérosclérose s’inscrit dans une démarche d’amélioration: • de la performance des modèles classiques de prédiction du risque coronarien • de l’évaluation du risque des patients ayant une athérosclérose coronaire avérée, au choix des stratégies thérapeutiques et à l’évaluation de l’efficacité TECHNION

8. ATEROVAX : Historique et Missions 8 • Création en 2006 grâce aux travaux d’une équipe de chercheurs, de cliniciens, de biologistes de réputation internationale dans le domaine des maladies cardiovasculaires • Missions : • Développer des outils de diagnostic in vitro sur la base de nouveaux biomarqueurs: sPLA2 et OxPL/apoB • Améliorer les stratégies de dépistage des patients à haut risque coronarien à la fois en prévention primaire et en prévention secondaire TECHNION

9. Phospholipases A2 secrétées (sPLA2) : biomarqueur de la stratification du risque cardiovasculaire La famille enzymatique des Phospholipases A2 secrétées (sPLA2) joue un rôle prépondérant dans le développement de l’athérosclérose TECHNION

10. Phospholipases A2 secrétées(sPLA2): Mécanisme d’action dans l’athérosclérose • Rôle des sPLA2 démontré par des données génétiques, biologiques, pharmacologiques et épidémiologiques • A high sPLA2 activity signals a high risk of cardiovascular event • It is possible to reduce the activity of sPLA2, hence the risk of future events, by adjusting the patient's cardiovascular treatment • sPLA2 inhibitors (varespladib) currently in phase III clinical development NON CONFIDENTIAL

11. Mesure de l’activité de la sPLA2 : une relevance clinique déjà bien établie Activité sPLA2 : premier marqueur indépendant qui augmente de 2 à 3 fois la prédiction du risque cardiovasculaire dans différentes populations 1.6 3738 stable CHD patients PEACE study 1 1.7 1206 CHD patients KAROLA study 2 2.3 1036 Acute Coronary Events patients FAST-MI study 3 - 4 Prévention secondaire 3.1 sPLA2 Activité 446 Acute CAD patients GRACE study 5 2.5 419 Emergency patients DIMU-Bichat study 6 1.7 Prévention primaire 2797 asymptomatic patients EPIC-Norfolk study 7- 8 0 1 2 3 4 5 1- O’Donoghue M et al, American Heart Association Meeting, 2009, P1131 2- Koenig W et al, Eur Heart J. 2009 Nov;30(22):2742-8. 3- Simon T et al, European Society of Cardiology Meeting, 2008, P1317 4- Simon T et al, European Society of Cardiology Meeting, 2009, P5109 5- Mallat Z et al, J Am Coll Cardiol. 2005 Oct 4;46(7):1249-57 6- Benessiano J et al, JE of the SFC Meeting, 2010, A0229-P265 7- Mallat Z et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, May;27(5):1177-83 8- Tsimikas S et al, JACC, 2010,Sep 14;56(12):946-55. Relative Risk of Cardiovascular Events (adjusted odd ratio, first quartile/tertile vs last quartile/tertile) Adjusted for traditional risk factors, treatments and biomarkers when available TECHNION

12. Activité sPLA2 est plus efficace que la CRPus et la Lp-PLA2 dans la stratification du risque des patients coronariens stables O’Donoghue ML et al, Clinical Chemistry 57:9 1311–1317 (2011) Dans l’analyse des courbes ROC, l’activité sPLA2 est le seul biomarqueur qui augmente significativement l’AUC pour identifier les sujets à risque de mort CV, d’infarctus du myocarde ou d’AVC, en comparaison avec les facteurs de risque clinique seuls TECHNION

13. Activité sPLA2 est plus efficace que la CRPus et la Lp-PLA2 dans la stratification du risque des sujets apparemment sains Dans l’analyse des courbes ROC, l’activité sPLA2 est le seul marqueur qui augmente son AUC pour identifier les sujets apparemment sains à risque augmenté d’événements cardiovasculaires fatals ou non en association avec les facteurs de risque clinique Tsimikas S et al, JACC 56:12 946–955 (2010) TECHNION

14. Place de la stratégie multibiomarqueur dans la prévention primaire des maladies cardiovasculaires TECHNION

15. La combinaison de la sPLA2 avec oxPL/apoB améliore la prédiction du risque CV Une augmentation de 3 à 4 fois dans la prédiction du risque CV chez les patients asymptomatiques 1.7 Patients asymptomatiques (EPIC-Norfolk study, 2797 patients) Prévention Primaire 2.9 3.7 0 1 2 3 4 5 Hazard Ratio of CV events when comparing top quartile vs bottom quartile,adjusted for traditional risk factors. sPLA2 Activité sPLA2 Activité + CRP Mallat Z et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, May;27(5):1177-83. Tsimikas S et al, American Heart Association Meeting, New Orleans, USA, 20008, P4998. sPLA2 Activité + oxPL/apoB TECHNION

16. Conclusion • L’utilisation des biomarqueurs est déjà depuis de nombreuses années une réalité quotidienne de la prévention cardiovasculaire. • Le développement de ces biomarqueurs conduira au développement: • de méthodes plus pratiques • de méthodes mieux adaptées à chaque individu • afin d’améliorer la prévention des maladies cardiovasculaires. TECHNION

17. Contact Information ATEROVAX SA 56 Boulevard Valin F-75015 Paris FRANCE Dr Gérald ULRICH ATEROVAX CEO www.aterovax.com TECHNION