Kliniska prövningar

Kliniska prövningar Helene Jacobsson E-post: helene.jacobsson@skane.se Tel: 046-177934

Kliniska prövningar Vad är kliniska prövningar? • kliniska undersökningar • definieras på ett varierat sätt av olika personer och organisationer genom tiden

Kliniska prövningar ”En klinisk prövning är en forskningsverksamhet som innebär administrering av en testbehandling till en försöksgrupp i syfte att utvärdera behandlingen.” (Meinert, 1986) ”En klinisk prövning är en delmängd av kliniska studier som utvärderar prövningsläkemedel i fas I, II, och III. De kliniska studierna kan vara olika vetenskapliga metoder att utvärdera medicinsk profylax, diagnosmetoder, och behandlingar.” (Spilker, 1991) ”En klinisk prövning är en undersökning på friska eller sjuka människor för att studera effekten av ett läkemedel eller behandlingsmetod.” (Wikipedia, 2013)

Kliniska prövningar Tre viktiga nyckelord • försöksgrupp • behandling • utvärdering

Kliniska prövningar Försöksgrupp • en grupp från en studiepopulation • specificerar den avsedda studiepopulationen • patienter, men kan även bestå av friska personer

Kliniska prövningar Behandling • olika kombinationer av ex. ny farmaceutisk egenart (t.ex. en förening eller läkemedel), ny diet, kirurgisk metod, diagnostiskt test, medicinskt instrument, hälsoutbildningsprogram,eller ingen behandling • placebo

Kliniska prövningar Utvärdering • effekt • säkerhet • livskvalité • genetiska faktorer • farmakoekonomi • annan forskning associerad med behandlingen

Kliniska prövningar Faser • I • II • III • IV

Kliniska prövningar Fas I • en första introduktion av ett nytt läkemedel på människor • de primära målen är att bestämma metabolism och farmakologiska aktiviteter av läkemedlet på människor, de biverkningar som förknippas med ökande doser, tidigt bevis av effektivitet och att få tillräcklig information om läkemedlets farmakokinetik och farmakologiska effekter för att möjliggöra utformning av välkontrollerade och vetenskapligt giltiga fas II studier

Kliniska prövningar Fas I • involverar vanligtvis 20-80 normala frivilliga försökspersoner eller patienter • protokoll för fas I studier är mindre detaljerade och mer flexibla än för efterföljande faser, men de måste ge en beskrivning av undersökningen och även ange i detalj de faktorer som är kritiska för säkerheten • granskning av fas I studier fokuseras på bedömningen av säkerheten

Kliniska prövningar Fas II • de första kontrollerade kliniska studier av läkemedel • de primära målen är att utvärdera effektiviteten av ett läkemedel, fastställa doseringsintervall och doser för fas III-studier, de kortsiktiga biverkningarna och riskerna med läkemedlet • involverar vanligen inte mer än några hundra patienter, men utökade fas II studier kan involvera upp till flera tusen patienter

Kliniska prövningar Fas III • är utökade kontrollerade och okontrollerade studier • utförs efter det att preliminära bevis av effektiviteten av läkemedlet har påvisats • de primära målen är att samla in ytterligare information om effekt och säkerhet som krävs för att utvärdera den samlade nytta-risk-förhållandet för läkemedlet och för att ge en tillräcklig grund för märkning • kan involvera flera hundra till flera tusen patienter

Kliniska prövningar Fas IV • refererar generellt till studier utförda efter det att ett läkemedel har godkänts för marknadsföring • syftet är att ytterligare belysa förekomsten av biverkningar och bestämma effekten av ett läkemedel på morbiditet av dödlighet • utförs också för att studera en ny patientgrupp, t ex barn • brukar vara användbara marknadsorienterade jämförelsestudier mot konkurrerande produkter

Kliniska prövningar Två olika typer av prövning • konfirmerande • explorativ

Kliniska prövningar Konfirmerande studie • adekvat kontrollerad studie där hypoteser anges i förväg och utvärderas • bevis av effekt och säkerhet

Kliniska prövningar Explorativ studie • tydliga och exakta mål • utforskning av data • tester av hypoteser kan utföras, men valet kan bero på data • kan ha en mer flexibel design • ger inte bevis av effekt

Kliniska prövningar Population Försöksgrupp Slutsatser Slumpmässigt Analyser urval Försöksgrupp

Kliniska prövningar Försöksgrupp • en önskan att maximera möjligheten att observera klinisk effekt (fas I och II) • spegla målpopulationen (fas III och IV)

Kliniska prövningar Urval • inklusionskriterier, ex. normalt blodtryck (SBP mellan 90-140 mmHG och DBP 60-90 mmHG), normal hjärtfrekvens (BPM mellan 40-100) • exklusionskriterier, ex. aktiv atopisk dermatit eller annan hudsjukdom, kvinnor, positiv graviditetstest

Kliniska prövningar Reproducerbarhet • de kliniska resultaten i samma målpopulation är reproducerbara från en plats (t.ex. studieplatsen) till en annan inom samma region (t.ex. USA eller Europa), eller • de kliniska resultaten är reproducerbara från en region till en annan region i samma målpopulation

Kliniska prövningar Generaliserbarhet • de kliniska resultaten kan generaliseras från målpopulationen (t.ex. vuxna) till en annan liknande men något annorlunda patientpopulation (t.ex äldre) inom samma region, eller • de kliniska resultaten kan generaliseras från målpopulationen (t.ex. vita) i en region till en liknande men något annorlunda patientpopulation (t.ex. asiater) i annan region

Kliniska prövningar Primär variabel • den variabel som är relaterad till det primära målet av studien • bör bara vara en primär variabel • bör vara den som används vid beräkning av försöksgruppernas storlek • skall vara specificerad i protokollet

Kliniska prövningar Sekundär variabel • variabel relaterad till det primära målet eller variabel/ler relaterad/e till det/de sekundära målet/en • antalet variabler skall vara begränsade • skall vara specificerade i protokollet

Kliniska prövningar Utfall • mortalitet • orsaks specifik mortalitet • kliniska händelser • symptom

Kliniska prövningar Lubsens hierarki • utfall kan rangordnas hierarkiskt • hierarkiska nivåer skall beaktas i analysen • förvanskning av analysen kan uppstå när information från högre nivåer ignoreras

Kliniska prövningar Hierarchical levels of outcome information Level 1 All-cause mortality Level 2 Cause-specific mortality Level 3 Non-fatal clinical events Level 4 Symptoms, signs and paraclinical measures

Kliniska prövningar Kombinerade effektmått • förvanskning kan bedömas genom att kombinera information från flera nivåer • tillåter ofta en bättre förståelse av behandlingseffekter • multiplicitet kan undvikas • styrkan att upptäcka en behandlingseffekt kan förstärkas

Kliniska prövningar Systematisk avvikelse • den systematiska tendensen av någon faktor associerad med design, utförande, analys och utvärdering av resultatet av en klinisk studie som kan göra att skattningen av en behandlingseffekt skiljer sig från det sanna värdet

Kliniska prövningar Designtekniker för att undvika systematisk avvikelse • maskering • randomisering • design, t.ex. specificera metoder i protokollet för att minimera olika typer av protokollöverträdelser, tillbakadragande och saknade värden

Kliniska prövningar Maskering • begränsar förekomsten av medveten och omedveten systematisk avvikelse i genomförandet och tolkningen av en klinisk studie uppstående från den inverkan som vetskapen om behandling har på t.ex. rekryteringen och tilldelning av patienter, deras efterföljande vård, patienters hållning till behandlingen, analysen av effektmått, hantering av tillbakadragande, uteslutningen av data från analys • viktigaste målet är att förhindra identifiering av behandlingarna

Kliniska prövningar Olika typer av maskering • öppen • enkel • dubbel

Kliniska prövningar Öppen • identiteten av behandling är känd för alla • är i en del studier bara i praktiken eller etiskt möjlig • en central randomiseringsmetod (ex. via internet) vid tilldelningen av behandling skall övervägas • kliniska bedömningar skall om möjligt göras av medicinsk personal som inte är involverad i behandlingen av patienter och som förblir maskerad för behandling • alla försök skall göras för att minimera de olika kända källorna av systematisk avvikelse

Kliniska prövningar Enkel • undersökaren och/eller hans personal är medveten om behandlingen men patienten är det inte, eller tvärtom • en central randomiseringsmetod (ex. via internet) vid tilldelningen av behandling skall övervägas • kliniska bedömningar skall om möjligt göras av medicinsk personal som inte är involverad i behandlingen av patienter och som förblir maskerad för behandling • alla försök skall göras för att minimera de olika kända källorna av systematisk avvikelse

Kliniska prövningar Dubbel • varken patienten eller någon av undersökaren eller sponsor personalen som är involverade i behandlingen eller klinisk utvärdering av patienter är medveten om mottagen behandling • det optimala tillvägagångssättet • kräver att behandlingarna som skall användas under studien inte går att skilja åt (utseende, smak, etc) varken innan eller under administreringen, och att maskeringen är bibehållen under hela studien

Kliniska prövningar Randomisering • slumpmässig tilldelningen av behandling till patienter • ger en fullgod statistisk grund för den kvantitativa utvärderingen • tenderar att producera lika behandlingsgrupper avseende fördelningen av prognostiska faktorer, kända eller okända • i kombination med maskering undviks möjlig systematisk avvikelse i selektionen och tilldelningen av patienter

Kliniska prövningar Randomiseringsschema • dokumenterar den slumpmässiga tilldelningen av behandlingar till patienter • olika studiedesigner kommer att kräva olika metoder • skall vara reproducerbara • skall förvaras säkert av en sponsor eller en annan part på ett sätt som försäkrar att maskeringen är ordentligt bevarad genom hela studien

Kliniska prövningar Randomiseringsmetoder • en sekventiell lista • i block • stratifiering

Kliniska prövningar En sekventiell lista • en sekventiell lista av behandlingar (eller behandlingssekvenser i en crossover studie) eller motsvarande koder av patientnummer • en obegränsade randomisering är ett acceptabelt sätt

Kliniska prövningar I block • hjälper att öka jämförbarheten av behandlingsgrupper • en bättre garanti att behandlingsgrupperna kommer att vara nästan lika stora • omtanke skall företas att välja blocklängder tillräckligt korta att begränsa möjlig obalans, men tillräckligt långa att undvika förutsägbarhet

Kliniska prövningar Stratifiering • separata randomiseringsscheman • stratifiera för center eller att tilldela flera hela block till varje center i multicenterstudier • stratifiering av viktiga prognostiska faktorer mätta vid start kan främja balanserad tilldelning inom strata • användningen av fler än två eller tre stratifieringsfaktorer är ibland behövligt, vilket kan medföra svårigheter att uppnå balans och logistiska besvär

Kliniska prövningar Design former • parallell grupp • crossover • faktor

Kliniska prövningar Parallell grupp design • patienter är randomiserade till en, två eller flera armar, varje arm är tilldelade en olik behandling • den mest vanliga designen för konfirmerande studier • antaganden underliggande denna design är mindre komplex än för de flesta andra designer, men det kan vara andra faktorer i studien som komplicerar analysen och tolkningen (ex. kovariater, upprepade mätningar över tid, interaktioner mellan variabler, protokoll överträdelser, bortfall och tillbakadragande)

Kliniska prövningar Crossover design • varje patient är randomiserad till en sekvens av två eller flera behandlingar, och följaktligen verkar som sin egen kontroll av behandlingsjämförelser • reducerar antalet patienter och vanligen antalet analyser som behövs för att uppnå en specifik styrka • i den enklaste 2×2 crossover designen får varje patient två behandlingar i randomiserad ordning i två efterföljande behandlingsperioder, ofta separerade av en washout period • talrika variationer existerar

Kliniska prövningar Crossover design • har ett antal problem som kan ogiltigförklara deras resultat t.ex carryover, dvs, den återstående påverkan av behandlingarna i efterföljande behandlingsperioder förlusten av försökspersoner svårigheter att tilldela biverkningar som uppträder i senare behandlingsperioder till rätt behandling

Kliniska prövningar Faktor design • två eller flera behandlingar utvärderas samtidigt genom användning av varierande kombinationer av behandlingar • 2×2 faktor design är det enklaste exemplet i vilket patienter slumpmässigt är tilldelade en av fyra möjliga kombinationer av två behandlingar, A och B (endast A, endast B, både A och B, varken A eller B) • används ofta i syftet att undersöka interaktionen mellan A och B

Kliniska prövningar Kontrollgrupp • skiljer patientutfall (t.ex. förändringar av symptomer, tecken, eller andra morbiditeter) orsakade av testbehandlingen från utfallet orsakade av andra faktorer (t.ex. den naturliga progressionen av sjukdomen, observatör eller patient förväntningar, eller andra behandlingar)

Kliniska prövningar Olika typer av kontroller • placebo • ingen behandling • dos-respons • aktiv (positiv) • extern (innefattande historisk)

Kliniska prövningar Placebo kontrollerad studie • patienterna är slumpmässigt tilldelade en testbehandling eller en identiskt-förefallande behandling som inte innehåller testläkemedlet • kontrollerar för ”placebo” effekt, dvs. förbättringar i en patient resulterande av vetskapen att han eller hon tar ett läkemedel • kontrollerar för all eventuell inverkan på det faktiska eller märkbara förloppet av sjukdomen annat än de uppstående från den farmakologiska verkan av testläkemedlet • den nya behandlingen och placebo kan båda vara tillagda en vanlig standardbehandling

Kliniska prövningar Ingen behandling-kontrollerad studie • patienterna är slumpmässigt tilldelade testbehandling eller ingen testbehandling • patienter och forskare är inte maskerade för tilldelning av behandling • är troligen nödvändig och lämplig endast när det är svårt eller omöjligt att dubbel-maskera (t.ex., behandlingar med lätt igenkännande toxicitet), det finns tillräcklig tillit att effektmått är objektiva, och resultaten av studien inte är influerade av andra faktorer (t.ex. patienter på aktivt läkemedel rapporterar mer fördelaktiga utfall)

Kliniska prövningar Dos-respons studie • är patienter randomiserade till en av flera bestämda dosgrupper • patienterna kan antingen vara placerade på sin bestämda dos i början eller bli ökad till den dosen stegvist, men den avsedda jämförelsen är mellan grupperna på deras slutliga dos • är vanligen dubbel-maskerade • kan inkludera en placebo (noll dos) och/eller aktiv kontroll

Kliniska prövningar