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Tratamiento de la resistencia a Imatinib en GIST: Segundas l íneas

Tratamiento de la resistencia a Imatinib en GIST: Segundas l íneas. Palma de Mallorca, Febrero - 2007. IHQ positiva para c-kit en 46 de 49 GIST 5 de 6 casos poseían mutaciones de KIT Las formas mutadas de KIT eran constitutivamente activas .

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Tratamiento de la resistencia a Imatinib en GIST: Segundas l íneas

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Presentation Transcript

  1. Tratamiento de la resistencia a Imatinib en GIST: Segundas líneas Palma de Mallorca, Febrero - 2007

  2. IHQ positiva para c-kit en 46 de 49 GIST • 5 de 6 casos poseían mutaciones de KIT • Las formas mutadas de KIT eran constitutivamente activas KIT: proto-oncogen que codifica un receptor tirosina kinasa, cuya activación estimula el crecimiento celular y supervivencia

  3. Heinrich MC. ASCO 2003

  4. Bases biológicas para el Tto con Imatinib del GIST • La mayoría de GIST poseen mutaciones activantes de KIT (90%) • La actividad tirosina kinasa KIT es necesaria para el crecimiento celular y supervivencia del GIST • Imatinib es un inhibidor específico de la actividad tirosina kinasa de KIT, y produce el bloqueo de las vías de señales de KIT

  5. Ensayo fase III de Imatinib a dos niveles de dosis en GIST avanzado North American Intergroup S0033 Rankin C. ASCO 2004

  6. La mutación de KIT o PDGFR como predictor de respuesta al tratamiento en GIST Heinrich MC. JCO 2003

  7. Largo seguimiento del estudio fase II randomizado de Imatinib en GIST avanzado • 147 pts. Seguimiento med: 52 meses • Duración respuesta med: 27 meses • Supervivencia global med: 58 meses (RP = EE) • Estado mutacional predictivo de SG: exon 11 v. exon 9 Blanke. ASCO 2006

  8. Factores pronósticos de resistencia inicial y tardía a Imatinib en GIST • 934 pts evaluables incluidos en ensayo fase III EORTC • Factores Predictivos de Resistencia Inicial (<3m): 116 pts • · MTS pulmonares • · Ausencia de MTS hepáticas • · Nivel de Hb bajo • · Recuento de granulocitos elevado • Factores Predictivos de Resistencia Tardía (>3m): 347 pts • · Recuento de granulocitos elevado • · Tm primario no gástrico • · Tm primario >12 cm • · Dosis inicial de Imatinib de 400 mg Van Glabbeke. JCO 2005

  9. Resistencia a Imatinib en GIST • 10-20% de los pts con GIST presentan resistencia primaria a Imatinib. En el resto de pts, pueden aparecer resistencias secundarias, especialmente a partir del 2º año • La resistencia primaria es más común en GIST con mutación en exón 9, PDGFR exón18 D842V, o wild-type TK • La resistencia secundaria se asocia con frecuencia a desarrollo de mutaciones adquiridas, y es más común en GIST con mutación pre-imatinib en exón 11 Heinrich MC. JCO 2006 Antonescu C. CCR 2005 Wardelmann E. CCR 2006

  10. Heinrich MC. ASCO 2006

  11. Estudios Fase III

  12. CIRUGIA EN EL GIST REFRACTARIO • Estudios retrospectivos de cirugía en GIST tras Imatinib: • Subgrupo de 46 pts en progresión: 32 localizada y 14 generalizada. La cirugía se asoció a una SLP a 1 año de 33% en la progresión localiz. y 0% para la generaliz. • Raut CP. JCO 2006 • Subgrupo de 55 pts en progresión: 13 focal y 42 generalizada. PFS: 8 m (2-25+) en focal y 3 m en general. • Hohenberger P. JCO 2006

  13. Progression-free survival according preoperative disease status in 69 pts with advanced GIST who underwent surgery after Imatinib treatment Raut CP. JCO 2006

  14. Disease Progression and Imatinib Dosing Two Phase III Studies Compared 400mg Once Daily with 400mg Twice Daily in Patients with advanced GIST. Crossover to Higher Dose Was Allowed and Evaluated After Disease Progression EORTC study: 1 year PFR: 18% Higher incidence of anemia and fatigue Rankin. ASCO 2004Zalcberg. EJC 2005

  15. Supervivencia libre de progresión en 337 pts con GIST tratados con Imatinib 400 v. 800 en ensayo fase III EORTC PFS en pts con mutación en KIT en exon 9 PFS de toda la serie Debiec-Rycgter M. EJC 2006

  16. Bases para el uso de Sunitinib en GIST refractario • Inhibidor multiselectivo de receptores tirosina-kinasa • Unión al dominio ATP-binding de c-kit y PDGFR, con diferentes características de unión y afinidad que Imatinib • Inhibición de VEGFR, implicados en angiogénesis tumoral

  17. Ensayo fase III de Sunitinib en pts con GIST avanzado tras fracaso de Imatinib • Pts GIST avanzado en progresión o intolerantes a Imatinib • Ensayo fase III randomizado de Sunitinib versus Placebo (randomización 2:1). Diseño cruzado para pts en placebo • Sunitinib 50 mg/día po: 4 sem. ON, 2 sem. OFF • Endpoint: TTP. Tras análisis intermedio, se abrió el ciego y se cruzaron pts a Sunitinib Demetri G. Lancet 2006

  18. Ensayo fase III de Sunitinib en pts con GIST avanzado tras fracaso de Imatinib RESULTADOS: 312 pts (Dic 03-Dic 04) Demetri G. Lancet 2006

  19. Actividad de Sunitinib v. Placebo en GIST refractario Demetri G. Lancet 2006

  20. Toxicidad de Sunitinib en GIST refractario Hematologic Tox. Non Hematologic Demetri G. Lancet 2006

  21. Correlación entre la respuesta a Sunitinib y el estado mutacional en la biopsia pre y post Imatinib en GIST 97 pts con GIST refractario incluidos en un ensayo fase I / II Heinrich MC. ASCO 2006

  22. Nuevas drogas en investigación en GIST refractario: Nilotinib • Phase I study in refractory GIST pts • Inhibitor of PDGFR, KIT and Bcr-Abl TK • 37 patients • Nilotinib alone (N=18) • Nilotinib + Imatinib (N=19) • Responses • 2 PR (5%) • 17 SD (46%) Reichardt P. ASCO 2006

  23. PTK 787/ ZK 222584 • Ensayo fase II en GIST refractario • Inhibidor de VEGFR, KIT y PDGFR • 15 pts. TTP 8.9 meses Van Oosterom. ASCO 2005

  24. RAD001 • Ensayo fase I en GIST refractario • Inhibidor de mTOR • 18 pts tratados con RAD001 2.5 o 5 mg/día + Imatinib 600 mg/día • Eficacia • 1 PR • 2 SD (>4m) • Ensayo fase II en marcha Van Oosterom. ASCO 2005

  25. Otras estrategias en investigación Imatinib en asociación con Quimioterapia: - Estudios in vitro sugieren un sinergismo entre doxorubicina e Imatinib - Ensayo fase I/II en GIST refractario, en curso - Imatinib 400 mg + Doxorubicina 20 mg/m2/sem

  26. Effects of cessation of imatinib mesylate therapy in pts with refractory GIST as visualized by FDG-PET scanning Van Den Abbeele. ASCO 2004

  27. Conclusiones • A pesar de la alta efectividad de Imatinib en el Tto del GIST avanzado, existen resistencias primarias, y con el seguimiento se desarrollan resistencias secundarias • Imatinib a dosis altas, y probablemente la cirugía, pueden beneficiar a algunos pts. Sunitinib es activo en estos pts, aumentando significativamente el TTP • Es necesaria la identificación de nuevos fármacos y estrategias activas en estos pts. Es necesaria la participación en ensayos clínicos en centros de referencia • El análisis del genotipo puede ayudarnos a elegir Ttos más específicos y activos. Son precisos estudios adicionales

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