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La ménopause : Les actualités en hrt sécurité, efficacité ET approche thérapeutique

La ménopause : Les actualités en hrt sécurité, efficacité ET approche thérapeutique. CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan. Introduction. La ménopause est un tournant dans la vie d’une femme souvent associée à une altération de la qualité de vie.

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La ménopause : Les actualités en hrt sécurité, efficacité ET approche thérapeutique

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Presentation Transcript

  1. La ménopause :Les actualités en hrt sécurité, efficacité ET approche thérapeutique CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan

  2. Introduction • La ménopause est un tournant dans la vie d’une femme souvent associée à une altération de la qualité de vie. • L’espérance de vie de la femme est passée de 50 ans vers la fin XIXème siècle à 84 ans actuellement en Belgique  40% de leur vie dans la période de ménopause !

  3. Introduction • Durant des siècles, la physiologie et le mécanisme de la ménopause ont été le fruit d’hypothèses étranges… • Les propositions thérapeutiques pour soulager les femmes de leurs symptômes étaient aussi empiriques que variées: fumigations, injections vaginales d’urine d’âne, des saignées, des feuilles de chou macérées…

  4. Introduction • Dans les années 1920, va apparaître le terme œstrogène • Dès 1942, sont commercialisées aux Etats-Unis les œstrogènes de substitution issus de l’urine de juments gravides  enfin les femmes allaient être soulagées de leurs symptômes!! • Mais commence alors une période d’euphorie, le traitement hormonal est prescrit tous azimuts, même chez des femmes ménopausées depuis longtemps

  5. Jusqu’en 2002,HRT était prescrit tous azimuts, quelque soit le dosage : • Pour aider les symptômes liés à la ménopause • Pour la prévention de l’ostéoporose • Pour la prévention des maladies cardio-vasculaires • Pour la prévention des démences séniles

  6. Women’s Health Initiative (WHI) • 16 608 femmes agées entre 50-79 • Evaluation du rapport risques /bénéficesdu HRT (CEE+ MPA) en préventionprimaire • Des affections cardiovasculaires • Cancer du sein • Cancer colorectal • Fractures

  7. WHI: arrêt prématuré • Événements négatifs (risque attribué/ 10 000 fe par an) : • + 6infarctus • + 8 AVC • + 18 thrombo-phlébites • + 8 cancers du sein • Événements positifs ( /10 000 fe par an): • - 5 fractures de hanche • - 6 cancers colorectal • - 1 cancer endométrial

  8. Population dans WHI • Moyenne d’âge : 67 ans • BMI > 30kg/m2 : 34% • Tabagisme : 50% • HTA : 36%

  9. LES CONSEQUENCES EN PRATIQUE… • Réduction voire abandon du HRT • Remise en cause de l’intérêt réel à court ou long terme • Tendance aux faibles doses • Besoin des médecins d’être « rassurés » par une « evidencebasedmedecine » avec nos traitements et dans notre population!

  10. LES CONSEQUENCES … REMISE EN QUESTION DE LA PRATIQUE • WHI , malgré toutes les critiques de l’étude, a mis en lumière un ratio risques/bénéfices défavorable au HRT >>la ménopause est un état certes physiologique, mais entraînant des conséquences sur la qualité de vie et l’état de santé. >>notre challenge , à nous médecins , est de trouver un moyen d’optimaliser ce ratio R/B en faveur du HRT pour soulager nos patientes: • Par le choix du traitement • Par le choix du progestatif • Par le choix de la dose

  11. Quel choix de HRT • HRT et risque de cancer du sein • HRT et risque cardiovasculaire • HRT et ostéoporose • HRT et démence sénile

  12. HRT ET RISQUE DE CANCER DU SEIN

  13. Différents facteurs de risque du cancer du sein en terme de risques relatifs • Avec HRT : RR 1.26 • Obèses : RR 1.26 • Grandes consommatrices de graisse : RR 4 • Atcd de cancer de l’endomètre ou du colon : RR 8 • Alcool ou tabac : RR 1.32 • 1ère grossesse tardive ou nullipare : RR 3 • Génétique familial : RR 3.4

  14. WHI • WHI, 2002 : sur 1000 fe (50-70 ans) ne prenant pas de THS et suivies pendant 5 ans, 3 cas cancer de sein. Groupe des 1000 fe sous HRT (même âge et même suivi à 5 ans) : moins de 1 cas supplémentaire.  Risque reste minime

  15. WHI – cohorte sous E2 seulLancet oncol, March 7, 2012 • 10 739 femmes en post ménopause et hystérectomisées sous CEE • Follow-up 11,8 ans : diminution du risque du cancer sein • Incidence cancer sein 0,27% v/v 0,35% placebo

  16. Etude E3N : évaluation du risque du cancer du sein selon différents types de HRT • Cohorte 80 377 femmes post-ménopausées ( étude épidémiologique prospective, questionnaires: identifier type HRT, durée HRT et survenue cancer du sein) • Suivi 8,1 ans • Moyenne d’âge 53 ans ( au début du suivi) • Conclusions : 1- Risque du cancer du sein < type de progestatifs 2- Pas d’augmentation du risque du cancer sein avec la progestérone naturelle ni avec la dydrogesterone 3- Toutes les autres combinaisons ont un risque relatif augmenté.

  17. Hormone Therapy and the Risk of Breast Cancer in BRCA 1 mutation cancer J. Natl. Cancer Inst. 2008 • Étude sur 472 femmes post ménopause avec mutation BRCA 1 v/v placebo : HRT associé ou pas à une augmentation du risque de cancer du sein. • Intérêts de l’étude : ovariectomie prophylactique fréquente vers 40 ans (réduction 50% cancer sein et 80% cancer ovaires)

  18. Breast Cancer in BRCA1 mutationRésultats • Suivi : +/- 4 ans • 236 cas v/v 236 sujets contrôle ( 58 ans) • Pas d’augmentation du risque du cancer du sein chez les patientes porteuses de la mutation BRCA1 : E seul ou EP

  19. BRCA 1Explications - Discussion • Majorité (68%) cancers sein associés à la mutation : ER-Négative (HRT accélère le développement de tumeurs préexistantes ER-positives ) HRT aurait un effet protecteur : différenciation des précurseurs des cellules cancéreuses et empêcherait le développement du cancer. Tamoxifene et ovariectomie : protecteur aussi ?! • Action sur un stade plus tardif de la cancérisation

  20. Travaux Alfred O. Mueck, Germany ( 9ème congrès de la société européenne de gynécologie , Danemark, sept 2011 • Œstrogène seul : pas toxique, protecteur • Certains métabolites E deviennent toxiques sous l’effet de substances provoquant un stress oxydatif ( tabac, lupus…) • Certains Pg peuvent augmenter le risque du cancer sein ( MPA, norethitestosterone) : dose-dépendant et concentration œstrogénique intracellulaire ( sein).

  21. Choix HRT par rapport au risque du cancer du sein • Avantage d’un HRT low –dose ( 1mg) voire ultra-low dose ( 0,5 mg) : pas d’augmentation de la densité mammaire • Choix d’un progestatif neutre : naturel ou dydrogesterone

  22. HRT ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE

  23. Usefulness of Baseline Lipids and C-Reactive Protein in WomenReceiving Menopausal Hormone Therapy as Predictors ofTreatment-RelatedCoronary Events • Article de Paul F. Bray , al. • American journal of cardiology, 2008

  24. Article de Bray • Il s’agit d’une sous-analyse de la WHI • Comprendre et expliquer les résultats alarmants de la WHI concernant l’impact d’un HRT sur les accidents cardio-vasculaires

  25. Article de Bray - Résultats • Patientes avec des taux élevés : • LDL • Cholestérol/HDL • LDL/HDL  augmentation d’accidents cardio- vasculaires en prenant CEE+MPA • Patientes avec des taux bas  pas d’augmentation d’accidents cardio- vasculaires en prenant CEE+MPA

  26. Article de Bray - Résultats • LDL/HDL < 2.5 : pas augmentation du risque de maladies cardio-vasculaires avec la prise CEE associé ou non à la MPA. • LDL/HDL ≥ 2.5 : nette augmentation du risque de développer un accident cardio-vasculaire sous CEE associé ou non à la MPA.

  27. HRT – profil lipidique • WHI : -12,7% LDL et +7,3% HDL mais +6,9% triglycérides • Étude suisse , randomisée , placebo ( Willy Hänggi et al., 1997, BJ): • E2 2mg, oral ou transdermique 50µg /jour, continu + 10mg dydrogesterone , 14j/mois ( n=35) • Tibolone ( n=35) • Placebo (n= 35)

  28. Résultats à 24 mois • E2 oral : +7% HDL = idem avec transdermique - 11,8% LDL • Tibolone : -26% HDL - 11,8% LDL • Augmentation du taux de triglycérides dans les 3 groupes

  29. HRT et protection cardiovasculaire • Les estrogènes ont des effets positifs sur le système vasculaire •  Les estrogènes stimulent la synthèse de NO (Nitricoxide) • NO est considéré comme le composant vasodilatateur endogène le plus important • NO possède des propriétés anti-aggrégantes, antiprolifératives, anti-inflammatoires et anti-oxydatives • La progestérone naturelle et la DydrogestéroneN’INHIBENT PAS la synthèse de NO  effets oestrogéniques préventifs

  30. Effets du HRT sur la paroi artérielle

  31. Salpeter SR et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 538-54. • Meta-analyse: effet du HRT sur les différents paramètres du syndrome métabolique chez des femmes en postménopause. CONCLUSIONS: • HRT reduitobésitéabdominale, insulino- résistance, nouveaux cas de diabète, lipidémie, PA et les facteursprocoagulants chez les non-diabétiques • HRT reduit l’ insulino-résistance et la glycémie à jeun chez les diabétiques de type 2 • Voieoraleaffectedéfavorablement la CRP et la protéine S (1er passage hépatique) à l’inverse des voiestransdermiques Mais pour des dosages élevés >>>pas de différence pour des dosages < 1,5 mg !! Mais HRT  tous les autres marqueurs inflammatoires ( IL6, homocystéine…) ( Cornelius Kluft, Denmark 2011)

  32. Prévention cardiovasculaire par le HRT: voie orale ou voie transdermique ( Stevenson John C. and al, 2007) • Réduction LDL : v. orale > v. transdermique • Augmentation HDL :v. orale >v. transdermique • Effet sur les triglycérides : CEE  par le 1er passage hépatique de cette hormone qui a une durée de vie intracellulaire plus élevée. Voie orale ( autre que CEE) : effet 1er passage minime. Voie transdermique  • Certains progestatifs diminuent cet effet positif des E : MPA, Pg androgéniques . • Métabolisme glucidique : v. orale améliore l’insulino-résistance , v. transdermique a un effet neutre

  33. Prévention cardiovasculaire par HRT : voie orale ou transdermique • Répartition de la graisse : voie orale réduit l’obésité abdominale, voie transdermique pas • Effet complexe des œstrogènes sur la coagulation:  activité pro-coagulante et fibrinolytique. Voies orale et transdermique • Certains facteurs pro-coagulants (fibrinogène, facteur VII) • Certains facteurs anti-coagulants (antithrombine)

  34. Prévention cardiovasculaire par HRT : voie orale ou transdermique >>> Initiation d’un HRT peut causer un « déséquilibre » transitoire entre coagulation et fibrinolyse >>>responsable d’une augmentation du risque de thrombo-embolique pendant les 6 – 12 premiers mois. Mais cet effet est dose-dépendant étude Collins et al, 2006 : E2 1mg + NETA 0,5 mg>>> aucun effet sur la coagulation étude Renoux et al.BMJ 2010 : >900 000 fe , aucune augmentation avec faibles doses ( <2mg)

  35. Kronos Early Estrogen Prevention Study ( KEEPS) • Effet d’un HRT low-dose sur la progression de l’athérosclérose • 727 femmes, âgées de 42-58, 3 ans post-ménopause • CEE voie orale 0.450 mg v/v TTS 50µg v/v placebo + Pg micronisée ( 12j/mois) • Suivi : 4 ans • Conclusion : pas d’augmentation du risque de VTE ou AVC

  36. Traitement hormonal et risque d’AVC et de maladies cadiovasculaires - Conclusion • Œstrogènes : rôle protecteur au niveau des artères (formation de l’athérosclérose) • Cet effet protecteur dépend • Précocité d’instauration du HRT • Présence ou non de facteurs de risque et d’antécédents cardiovasculaires • Type de progestatif : MWS et E3N • Dose –dépendant : préférer la plus petite dose efficace • Instauration tardive d’un HRT sur des artères déjà « abîmées » augmente le risque d’AVC

  37. HRT ET PREVENTION OSTEOPOROSE

  38. HRT et ostéoporose • Prévention de l’ostéoporose : 40% diminution des fractures vertébrales après 5 ans HRT Mais quel dosage est efficace? 1- Etude Gambacciani et al, Maturitas, 2008 : BMD évaluée chez 3 groupes de femmes ménopausées : low-dose ( 1mg E2+0,5mg NETA) / ultra-low-dose (0,5mg E2+0,25 mg NETA) /pas HRT ( Calcium chez toutes) Résultats BMD à 2 ans: • Pas HRT :  2,8% BMD • Low-dose :5 % (colonne) et 2,8% ( hanche) • Ultra –low-dose :  2%

  39. HRT et ostéoporose 2- Etude Prestwood et a, 2003 : randomisée, double-aveugle versus placebo , 4 ans suivi chez 167 patientes post-ménopause ( >65 ans à l’inclusion), n=83 : 0,25 mg E2 +Pg micronisée 100mg ou pas , n= 84 : placebo Résultats : Nette augmentation de la BMD à différents niveaux ( hanche, colonne, squelette) et diminution significative des marqueurs du turnover osseux et des phosphatases alcalines

  40. HRT ET MALADIE D’ ALZHEIMER

  41. Alzheimer Chez la femme après 65 ans • 20% de femmes atteintes après 80 ans • Cause inconnue: on constate dans le cerveau une anomalie de la protéine (tau) dans les neurones et des dépôts de substances amyloïdes • Athérosclérose : responsable à 70 % • Etude publiée en 2011 : • 4 ans HRT après 65 ans (athérosclérose) :double nb de patientes atteintes • Avant 60 ans : diminution de 40 à 60 %!

  42. Menopausal hormone Therapy for the PrimaryPrevention of Chronic Conditions : A SystemicReview to Update the U.S. Preventive Services Task Force Recommendations ( USPSTF) Heidi D. Nelson , al. Annals of InternalMedecine, May 2012

  43. USPSTF E seul et EP : diminuent le risque de fractures MAIS augmentent le risque d’AVC, d’accidents thromboemboliques !!! EP augmentent le risque du cancer du sein , des démences E seul : diminue le risque du cancer du sein!

  44. Qui croire? • Back to 2002 traumatism?

  45. USPSTF - Analyse • Methodologie : • revue de la littérature sur Medline ( janvier 2002 à novembre 2011) • Études randomisées , versus placebo, publiées en anglais, sur la prévention primaire du HRT sur certaines pathologies chroniques (cardiovasculaires…)

  46. USPSTF - Analyse • 9 études incluses : la plupart des résultats viennent de la WHI ( 11 ans de suivi, cohorte importante) !! • Autres études : petites cohortes ( effet HRT sur BMD/ hyperplasie de l’endomètre…), interrompues pendant le recrutement, suivi court et beaucoup d’abandons.

  47. USPSTF • Revue de la littérature = résultats WHI  rien de nouveau , les mêmes biais de cohorte

  48. Différents résultats selon les études  Études randomisées : HRT  • Initiation tardive HRT • Dose et type d’E • Dose et type de Pg • Athérosclérose et thrombose • Études observationnelles : HRT  • Initiation proche de la ménopause • Patientes en  bonne santé 

  49. HRT: OUI bénéfices à court et moyen terme • Allège ou supprime la majorité des symptômes: • Bouffées de chaleur • Sècheresse , atrophie vaginale • Sècheresse cutanée et ophtalmique • Arthralgies • Troubles de l’humeur • Troubles du sommeil • Perte de la libido • …

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