Drogi podawania biofarmaceutyków białkowych Produkcja sztucznych tkanek z zastosowaniem

1. Drogi podawania biofarmaceutyków białkowych Produkcja sztucznych tkanek z zastosowaniem biopolimerów i systemów kontrolowanego uwalniania substancji

2. Porównanie cech farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leków białkowych i małocząsteczkowych

3. Stabilność preparatów białkowych Czynniki i procesy wpływające na stabilność białek Czynniki fizyczne: temperatura, pH, adsorpcja powierzchniowa, niekowalencyjna agregacja i asocjacja Reakcje chemiczne: utlenianie tryptofanu, metioniny, cysteiny, histydyny, tyrozyny; Hydroliza wiązań peptydowych i amidowych; wymiana mostków disulfidowych Substancje pomocnicze stosowane do stabilizowania białek Substancja pomocnicza Funkcja Cukier (trehaloza, maltoza) Podwyższenie temperatury przejścia międzyfazowego Cukry zredukowane (sorbitol, mannitol) Środki powierzchniowo-czynne Zapobieganie adsorpcji powierzchniowej EDTA Zapobieganie utlenianiu cysteiny Polimery (dekstrany, kaboksymetyloceluloza) Zapobieganie agregacji niekowalencyjnej Aminokwasy (lizyna, arginina) Zwiększenie rozpuszczalności

4. Sposoby podawania leków białkowych Podawanie domięśniowe i podskórne Problem konieczności zapewnienia przedłużonego działania Polimery biokompatybilne, biodegradowalne, nieimmunogenne PLA – polimleczan PLGA – poli(D,L-mleczan-co-glikolan)

5. Sposoby podawania leków białkowych Implantowana pompa osmotyczna Przed implantacją system napełnia się roztworem leku. W miejscu implantacji woda przenika przez błonę do komory osmotycznej. Ilość roztworu leku wydzielanego ze zbiornika odpowiada ilości wody wchodzącej do komory Taki system zapewnia stały poziom leku białkowego w osoczu

6. Sposoby podawania leków białkowych Samoregulujący się system podawania insuliny

7. Sposoby podawania leków białkowych Podawanie wziewne • Forma leku: aerozol • Drogi wnikania: • nabłonek doprowadzających dróg oddechowych (tchawica, oskrzela, oskrzeliki) – • 5% powierzchni nabłonka płuc • Komórki nabłonka kolumnowego, warstwa 30 – 40 m, stosunkowo nieprzepuszczalne • dla większych cząsteczek (>5 kDa). Możliwy transport na drodze dyfuzji okołokomórkowej, • transcytozy lub z udziałem receptorów. Można osiągnąć zwiększenie przenikalności • okołokomórkowej podając cytochalazynę lub poli-L-lizynę. • nabłonek pęcherzyków płucnych – 95% nabłonka płuc; warstwa o grubości 0.1 – 0.2 m; • przepuszczalny dla makrocząsteczek o MW <40 kDa. Powierzchnia adsorpcji około 75 m2. • Biodostępność białek – 10 – 20% • Podanie tą drogą – ominięcie metabolizmu wątrobowego • Preparaty biofarmaceutyków do inhalacji: • insulina: DPI (dry powder inhaler) – rozpylenie drobnego proszku do stojącego obłoku • aerozolu; system AER – rozpylanie na mgłę roztworu białka przez mikroporowate folie • - Dnaza (mukowiscydoza), także terapia genowa mukowiscydozy (nośniki liposomowe)

8. Sposoby podawania leków białkowych Podawanie doustne Białka podawane doustnie - <5% przechodzi do krwiobiegu (także gdy w kapsułkach zabezpieczających przed degradacją w żołądku). Niezmodyfikowane białko terapeutyczne ulega w ciągu max. 10 min degradacji w jelicie cienkim.

9. Sposób postępowania w inżynierii tkankowej

10. Zdjęcia matryc polimerowych wykonane z zastosowaniem elektronowej mikroskopii skanningowej Po lewej – matryca wykonana z PLGA, po prawej – matryca z PGA

11. Wpływ rodzaju adhezji komórek do matrycy na funkcję komórek

12. Różne możliwości kontrolowanego uwolnienia czynników wzrostu do rozwijających się tkanek Po lewej – uwolnienie z matrycy polimerowej Po prawej – uwolnienie z implantu i mikrocząstki