Autorisation de Mise sur le Marché

1. Autorisation de Mise sur le Marché Véronique Bouche, pharmacien 16/01/08

2. Introduction • Pour être commercialisé, tout médicament fabriqué industriellement doit faire l'objet d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) • AMM délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales que sont • l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) • l'Agence Européenne pour l'Évaluation des Médicaments (EMEA) • Les laboratoires pharmaceutiques déposent auprès de ces autorités un dossier de demande d'AMM qui sera évalué selon des critères scientifiques de • qualité, • de sécurité • et d'efficacité.

3. Plan • Présentation de l’AFSSAPS • Etapes du développement du médicament • Différents intervenants • Protection des personnes participant aux essais cliniques • Procédures de demande d’AMM • Dossier d’AMM • DCI • Documentation disponible • Autorisations Temporaires d’Utilisation • Brevet • Rôle de l’HAS • Rôle de la commission de Transparence • Tarification A l’Activité • Pharmacovigilance • Exemple de retrait

4. AFSSAPS • En charge de la Santé Publique, l'État doit permettre la mise à disposition de médicaments dont la qualité, la sécurité et l'efficacité ont été reconnues par l’AMM. • Le Ministère de la Santé délègue cette responsabilité à l'AFSSAPS, établissement public créé en remplacement de l'Agence du Médicament « afin de garantir l'indépendance, la compétence scientifique et l'efficacité administrative des études et des contrôles relatifs à la fabrication, aux essais, aux propriétés thérapeutiques et à l'usage des médicaments » (Agence du médicament, loi du 4 janvier 1993 ; AFSSAPS, loi du 1er juillet 1998).

5. AFSSAPS • L'AFSSAPS a plusieurs missions : • Donner un avis scientifique aux laboratoires pour le développement de nouvelles molécules • Expertiser le domaine technico-réglementaire du médicament. C'est l'Agence qui se prononce sur les demandes d’AMM • Contrôler les « Bonnes Pratiques de Fabrication » • Participer à la rédaction et à l'évaluation des recommandations européennes en matière de développement des médicaments • Suivre la pharmacovigilance • Informer sur le médicament

6. Différentes étapes du développement du médicament : de la recherche à la commercialisation • Etudes de marché - Besoins médicaux>> Filière de recherche interne>> Possibilités financières et politiques d'entreprises>> Programme de recherche>> Recherches documentaires>> Screening pharmaceutique>> Molécules actives  100000 molécules identifiées • Etudes pré-cliniques >> Pharmacologie expérimentale    >> Essais sur l'animal>> Toxicologie>> Pharmacocinétique et métabolisme du médicament>> Mise en forme galénique  100 molécules testées

7. Différentes étapes du développement du médicament : de la recherche à la commercialisation • Etudes cliniques >> Essais sur l'homme phases I, II et III>> Recherche de process 10 candidats médicaments • Circuit administratif du médicament >> Autorisation de Mise sur le Marché>> Avis de la Commission de la Transparence>> Inscription sur la liste SS ou la liste collectivité (pour les médicaments remboursables)>> Inscription sur la liste rétrocession ou T2A (uniquement pour les médicaments vendus aux hôpitaux)>> Prix (négocation avec le CEPS pour les remboursables, déclaration de prix pour les médicaments vendus aux hôpitaux)Circuit administratif du médicament 1 médicament • Essais de phase IV = pharmacovigilance >> Fabrication industrielle>> Commercialisation>> Améliorations>> Nouvelles indications  

8. Différentes étapes du développement du médicament • Etapes : • Pré-requis = études précliniques • Suite à une évaluation favorable de ces études précliniques, et à la mise en évidence d’un intérêt thérapeutique de la nouvelle molécule, la phase de développement clinique du médicament peut commencer = essais cliniques. Les essais cliniques (ou recherche biomédicale) sont les essais systématiques d'un médicament chez l'homme (volontaires malades ou sains) afin • d'en vérifier les effets (efficacité) • d'identifier tout effet indésirable (sécurité d’emploi) • de développer les connaissances biologiques ou médicales Ils se déroulent en 4 phases

9. Quatre étapes des essais cliniques : phase I • Elles se déroulent dans des centres dûment agréés et portent sur un petit nombre de volontaires sains • Elles incluent : • des études de tolérance avec recherche de la dose maximale tolérée, • des études de pharmacocinétique (comportement dans l’organisme après administration : diffusion, métabolisme, excrétion) au cours desquelles sont également mesurés des paramètres pharmacologiques.

10. Quatre étapes des essais cliniques : phase II • Elles sont menées sur un petit groupe homogène de patients • Objectifs : étudier • l'efficacité du produit • déterminer la posologie optimale pour les essais de phase III. • des études d'interactions médicamenteuses peuvent avoir lieu dès cette phase.

11. Quatre étapes des essais cliniques : phase III • Des essais comparatifs sont réalisés sur plusieurs centaines de patients. Le principe de l'essai comparatif repose sur l'attribution aléatoire des traitements et l'utilisation du double-aveugle. • Le traitement en cours d'évaluation est comparé • soit à un placebo, • soit à un médicament de référence dans l'indication thérapeutique étudiée. L'efficacité du traitement sera mesurée sur des critères de jugement définis avant le début de l'essai. • A l'issue de la phase III, la détermination de la tolérance et de l'efficacité du produit permettent d'évaluer son rapport bénéfice/risque. • A ce stade, le dossier d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) est constitué.

12. Quatre étapes des essais cliniques : phase IV • Ces études sont réalisées • après la mise sur le marché du médicament, elles sont réalisées • dans les conditions habituelles d'emploi définies par l'Autorisation de Mise sur le Marché du médicament. • Ces essais permettent • d'affiner la connaissance du médicament • de mieux évaluer sa place dans la stratégie thérapeutique de la maladie.

13. Les différents intervenants • Le promoteur  Le promoteur prend l’initiative de l'essai clinique. Il peut être • un laboratoire pharmaceutique (français ou étranger), • un prestataire de service d’un laboratoire pharmaceutique, • une association, • un établissement de soins, • une personne physique (par exemple un médecin). • L’ investigateur  Personne physique qui dirige et surveille la réalisation de l'essai clinique. C’est le plus souvent un médecin. • Le coordonnateur  Lorsque l'essai est réalisé par plusieurs investigateurs (recherche multicentrique), l’un d’entre eux est désigné investigateur coordonnateur. Sa mission principale est de recueillir l’avis du CCPPRB (Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale).

14. Les différents intervenants • Critères de l’essai définis dans un protocole préétabli concernant : • l’objectif, • les conditions de réalisation et de déroulement de l’essai, • les modalités d’inclusion, d’information, de traitement et de surveillance des patients par le(s) médecin(s) investigateurs • les procédures de recueil des informations sur l’efficacité et la tolérance des médicaments • L’AFSSAPS exerce une surveillance de ces essais. Elle est tenue informée pendant la durée de l’essai • des effets indésirables graves et/ou inattendus pouvant être liés à la recherche • et de tout fait nouveau susceptible de remettre en cause la sécurité des personnes ; Elle peut prendre toute décision concernant ces essais.

15. Protection des personnes • Loi Huriet du 20 décembre 1988 => protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales. Cette loi fixe les conditions de réalisation des essais cliniques en France. • La loi relative à la politique de santé publique n°2004-806 comporte un chapitre concernant les études cliniques qui fait évoluer la loi Huriet. Il prévoit notamment que tout projet d'étude clinique soit soumis par le laboratoire pharmaceutique non seulement au CPPRB mais aussi à l’AFSSAPS. Les dispositions de cette loi sont entrées en vigueur à partir du 2e semestre 2006. • Pour débuter, l’essai doit donc • être soumis à l’approbation préalable du CCPPRB pour vérification de la rigueur scientifique et la garantie de la sécurité offerte aux personnes impliquées. • faire l’objet d’une notification auprès de l’AFSSAPS.

16. Protection des personnes • Les essais cliniques doivent être menés • selon les règles de  « Bonnes Pratiques Cliniques » à toutes les étapes • dans le respect de la réglementation en vigueur sur la protection des personnes qui s’y prêtent = • information de la personne sur laquelle est mené l'essai (objectif de l'essai, méthodologie et durée des bénéfices qui peuvent être attendus, des contraintes et des risques prévisibles, de l’avis du CCPPRB sur l'essai). • consentement éclairé. Le patient a le droit de refuser de participer à cet essai ou de retirer à tout moment son consentement sans encourir aucune responsabilité. Les informations communiquées sont résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement est sollicité. Le consentement de la personne est donné par écrit.

17. Procédures de demande d’AMM • Il existe deux types de procédures de demande d'AMM : • la procédure nationale destinée aux médicaments qui ne sont pas commercialisés dans plus d'un Etat membre • les procédures communautaires utilisées lorsque le médicament est destiné à plusieurs Etats membres de la Communauté européenne

18. Procédures de demande d’AMM Procédure nationale • Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché est établi selon le modèle européen et doit être conforme à la Directive Européenne 65/65/CEE. Ce dossier est déposé par le demandeur/laboratoire pharmaceutique à l’AFSSAPS. • La Commission technique consultative d'AMM a pour rôle d'évaluer le rapport bénéfice/risque du médicament selon trois critères : • la qualité  • la sécurité  • l'efficacité • En dehors de toute considération économique, la règle veut que le produit évalué présente un rapport bénéfice/risque au moins équivalent à celui des produits déjà commercialisés.Le Directeur de l'Agence signe les autorisations qui sont ensuite publiées au Journal officiel. Un numéro d'enregistrement d'AMM est attribué à la spécialité pharmaceutique (reporté sur le conditionnement, sous le libellé "Médicament autorisé n° ...").

19. Procédures de demande d’AMM Procédures communautaires • Depuis 1965 : harmonisation des législations pharmaceutiques des pays de la Communauté Européenne => élaboration de nouvelles procédures d'octroi d'AMM pour l'enregistrement des médicaments. • L'accès au marché communautaire est, depuis le 1er janvier 1998, soumis • soit à la procédure centralisée (définie dans le règlement (CEE) du Conseil 23/09/93, obligatoire pour les produits issus des biotechnologies, optionnelle pour les nouvelles substances actives) : le laboratoire dépose son dossier de demande d'enregistrement à l'Agence Européenne pour l'Évaluation des Médicaments (EMEA) dont le siège est à Londres. Si l'autorisation est octroyée, elle est d'emblée valable pour tous les pays membres de l'Union Européenne. • soit à la procédure de reconnaissance mutuelle (prévue notamment dans la directive 75/319/CEE) : le laboratoire dépose son dossier dans l'un des Etats membres. Si l'autorisation est accordée, elle peut être étendue aux autres Etats membres par une procédure de reconnaissance mutuelle.

20. Procédures d'enregistrement à l'extérieur de l'Union Européenne • Les laboratoires pharmaceutiques souhaitant commercialiser leurs produits hors Union Européenne doivent à nouveau déposer des dossiers de demande d'enregistrement auprès des autorités nationales des pays concernés. Pour les États-Unis et le Japon il s'agit de :- Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis - Kosheisho pour le Japon • Afin de faciliter l'enregistrement dans ces pays (UE, Etats-Nuis, Japon), un processus d'harmonisation mondiale de la réglementation régissant le développement et l'enregistrement des médicaments a été mis en oeuvre : ICH (International Conference on Harmonization).

21. Le dossier d’AMM Constitution des dossiers La constitution d’un dossier par le futur titulaire de l'AMM représente la première étape. Ce dossier rassemble l’ensemble des données expérimentales et analytiques  prouvant la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament proposé. Le dossier de demande d’AMM se compose de quatre parties : • La partie I : " résumé du dossier ", comprend les renseignements administratifs, le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), l'étiquetage et les rapports d’experts. • La partie II : " qualité pharmaceutique ", fournit les informations sur la composition, la méthode de préparation, le contrôle des matières premières, le contrôle des produits intermédiaires, le contrôle du produit fini et la stabilité. • La partie III : " sécurité ", se décompose en deux sous-parties. • Une sous-partie IIIA : " innocuité ", rassemble les données toxicologiques. • Une sous-partie IIIB :" résidus ", présente la pharmacocinétique des résidus et leurs méthodes d’analyse. • La partie IV : " efficacité ", expose les essais pré-cliniques (pharmacodynamie, pharmacocinétique, tolérance, résistance) réalisés en laboratoire, et cliniques, réalisés sur le terrain. • Les expérimentations doivent être conduites en conformité avec des codes de bonnes pratiques (BPL et BPC).

22. Le dossier d’AMM Évaluation des dossiers • Le dossier de demande d’AMM est soumis à l’expertise scientifique des différents spécialistes de l’AFSSAPS. • L’AFSSAPS transmet une copie du dossier à un rapporteur associé de la Commission d’AMM nommé pour chaque dossier. • A l’issue de l’évaluation, un rapport conjoint est présenté à la Commission par un rapporteur de l’ AFSSAPS. La Commission rend alors un avis : • octroi de l’AMM, • projet de refus • ou liste de questions (demande d’informations complémentaires). Dans ce dernier cas, le demandeur doit fournir des réponses à l’AFSSAPS, qui procédera à leur évaluation. Un nouveau passage en Commission d'AMM sera nécessaire.

23. Le dossier d’AMM Conséquences • L’AMM précise • la posologie, • les indications, • les contre-indications et les précautions d’emploi, • le temps d’attente et les conditions de conservation du médicament, • ainsi que les mentions de la notice et de l'étiquetage. Toutes ces informations sont synthétisées dans le RCP. • L'AMM est octroyée pour une période de cinq ans. Toute modification des données présentées dans le dossier doit être déclarée et évaluée. Elle se concrétise par une modification de l'AMM. • La demande de renouvellement est l'occasion de faire un point sur la sécurité du médicament grâce aux données de pharmacovigilance : la compilation de l'ensemble des effets secondaires déclarés depuis le début de la commercialisation du médicament est fournie aux autorités. • Au vu des données de pharmacovigilance, les autorités de santé peuvent décider • de retirer le médicament, • de modifier l'information médicale (RCP, notice) • ou de ne rien faire si les données ne montrent aucun effet grave nouveau.

24. Dénomination Commune Internationale • L’AMM est octroyée pour une spécialité • Parfois plusieurs spécialités pour une DCI • La DCI permet d’identifier la substance active dans les médicaments. Il s’agit donc d’un nom scientifique qui permet de désigner une molécule. • Exemple : une DCI : paracétamol => plusieurs spécialités : DOLIPRANE, EFFERALGAN, PERFALGAN … • Association de DCI : paracétamol + dextropropoxyphène => DI ANTALVIC • La liste des DCI est établie par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et permet à l’ensemble de la communauté scientifique d’utiliser le même langage. Les DCI ne doivent pas prêter à confusion avec d’autres noms. • Les textes réglementaires n’obligent pas les praticiens à prescrire en DCI, mais prévoient simplement depuis 2002 cette possibilité. Ainsi, et dans les limites fixées par la loi, le médecin est donc libre de ses prescriptions et de ce qu’il estime, après diagnostic, convenir à son patient.

25. Documentation disponible • Dictionnaire Vidal® (subvention par les laboratoires pharmaceutiques) • Plus de 5000 médicaments et 4900 produits de parapharmacie référencés. • La monographie reprend l'information officielle des Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) • Différentes sections • Section ROUGE : index général alphabétique des spécialités pharmaceutiques. • Section BLEUE : classement alphabétique des médicaments par principe actif (DCI). • Section JAUNE : classification des médicaments par famille pharmacothérapeutique. • Section BLANCHE : Classement alphabétique des monographies de médicaments (RCP) • Section SAUMON : index général alphabétique des monographies des produits de parapharmacie classés par ordre alphabétique dans 6 catégories spécifiques(accessoires, désinfection, diététique, hygiène et cosmétologie, réactifs et tests, thermalisme) • Section VERTERépertoire alphabétique des laboratoires pharmaceutiques

26. Documentation disponible • Dorozs® • Dans un format de poche, ce « guide du bon usage des médicaments » offre une information indépendante, exhaustive, comparative, claire et rigoureuse sur plus de 7 000 médicaments, classés par spécialités médicales et par familles thérapeutiques. • Tableaux schématiques des indications sur les stratégies de soins utilisables dans plus d'un millier d'affections. • Base informatique Thériaque® éditée par le CNHIM (Centre National Hospitalier d'Information sur le Médicament), qui permet de diffuser des informations indépendantes, scientifiques, validées, mises à jour quotidiennement, sur tous les médicaments disponibles en France via différents supports informatiques et télématiques, adaptés aux besoins des praticiens de santé.

27. Autorisations Temporaires d’Utilisation • Conformément à l'article L.5121-12 du code de la santé publique, l’AFSSAPS délivre, à titre exceptionnel, des Autorisations Temporaires d'Utilisation (ATU) • pour des spécialités pharmaceutiques ne bénéficiant pas d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en France. Il s'agit de spécialités autorisées à l'étranger ou encore en cours de développement • pour une durée limitée de un an (renouvelable) • Les ATU sont délivrées dans les conditions suivantes : • les spécialités sont destinées à traiter, prévenir ou diagnostiquer des maladies graves ou rares, • il n'existe pas de traitement approprié, • leur efficacité et leur sécurité d'emploi sont présumées en l'état des connaissances scientifiques. • Elles sont prescrites par des spécialistes en milieu hospitalier

28. Autorisations Temporaires d’Utilisation • En pratique, il existe deux types d’ATU :   • l'ATU dite nominative : délivrée pour un seul malade nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur.  • l'ATU dite de cohorte : qui concerne un groupe ou sous-groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations. L'ATU de cohorte est délivrée à la demande du titulaire des droits d'exploitation, qui s'engage à déposer une demande d'AMM dans un délai fixé. • Ce dispositif, mis en place en France depuis 1994, concerne plusieurs centaines de spécialités pharmaceutiques et a permis notamment le traitement par de nouveaux médicaments, de plusieurs dizaines de milliers de patients en situation d'échec thérapeutique, et ceci, plusieurs mois avant leur AMM. • En 2004, plus de 24 000 ATU nominatives de plus de 180 spécialités ont été octroyées par l‘AFSSAPS.

29. Brevet • Dans le secteur du médicament, la propriété intellectuelle est un des éléments fondamentaux du développement de l’innovation. Parce que les entreprises de recherche investissent dans de longs et coûteux programmes scientifiques, elles doivent pouvoir compter sur la protection que leur confèrent ces droits (en 10 ans les coûts ont plus que doublé). • L'amortissement financier de ces travaux ne peut se faire qu'au plan mondial, et ceci est encore plus vrai compte tenu • de l'arrivée tardive des médicaments sur les marchés (délais de mise sur le marché des produits pharmaceutiques, inhérents aux études pré-cliniques et cliniques) • et de la concurrence précoce des génériques. • Le brevet débute dès que la molécule est identifiée. Celle-ci va ensuite subir des séries de tests pré-cliniques et cliniques qui s'étendent sur une dizaine d'années avant de passer • l'étape de l’AMM, • l'évaluation par la Commission de la Transparence • et la fixation du prix du médicament lors des négociations avec le CEPS (Comité Économique des Produits de Santé).

30. Brevet • Le brevet a une durée limitée à 20 ans à compter du jour de dépôt de la demande. • Cependant, une nouvelle molécule, dont le brevet vient d’être déposé, fera encore l’objet de recherches, de mises au point et d’essais pendant une dizaine d’années avant que les autorités sanitaires n’autorisent sa mise à disposition pour les malades. Le médicament ne serait donc en réalité protégé par le brevet qu’une dizaine d’années. • Afin de compenser la durée exceptionnellement longue de sa recherche, le médicament bénéficie d’un « Certificat Complémentaire de Protection » (CCP) qui prolonge la durée du brevet, au maximum pour 5 ans complémentaires. • En pratique, le médicament est en moyenne protégé commercialement pendant environ une quinzaine d’années (durée de validité du brevet au moment de la mise sur le marché prolongée du CCP). • Lorsque les droits de propriété intellectuelle ont expiré, on dit que l’invention « tombe dans le domaine public ». Dans ce cas, le médicament original peut être légalement copié, on parle alors de médicaments génériques.

31. Rôle de l’HAS • La Haute autorité de santé (HAS), dont les missions ont été définies par la loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie, a été créée par un décret du 26 octobre 2005. • Elle a repris les missions • de l‘Agence Nationale d‘Accréditation et d‘Evaluation en Santé (ANAES), • celles de la Commission de Transparence, • celles de la commission d'évaluation des produits et  prestations de santé et du Fond de promotion de l'information médicale et médico-économique (FOPIM). • Elle est chargée • d'évaluer l'utilité médicale de l'ensemble des actes, prestations et produits de santé pris en charge par l'assurance maladie, • de mettre en oeuvre la certification des établissements de santé, • d'évaluer les pratiques des professionnels de santé • et de promouvoir le bon usage des soins auprès des professionnels de santé et du grand-public.

32. Rôle de la commission de la Transparence • Si une entreprise du médicament souhaite qu'une spécialité soit remboursable par la Sécurité Sociale ou disponible à l'hôpital, elle dépose une demande à la Haute autorité de santé en vue d'un examen par la Commission de la Transparence. • Celle-ci prononce un avis scientifique sur le service médical rendu par ce médicament et sur son intérêt par rapport à la thérapeutique déjà sur le marché. On parle d‘Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR), classé en 6 niveaux (I = progrès thérapeutique majeur => VI = avis défavorable au remboursement). • En fonction de l’ASMR, la Commission propose aux Ministres chargés de la Santé et de la Sécurité Sociale, un avis favorable ou non sur : • l'inscription sur la liste des spécialités agréées aux collectivités publiques dans le cadre d'un médicament devant être commercialisé à l'hôpital, • l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et un taux de remboursement de 35 %, 65 % ou 100 % dans le cadre d'un médicament commercialisé à l'officine. • L'avis de la Commission de la Transparence est par ailleurs transmis au Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) qui négociera avec le laboratoire pharmaceutique un niveau de prix.

33. Tarification A l’activité ou T2A • Dans un établissement hospitalier, le remboursement par les tutelles des médicaments inclus dans la liste T2A se fait au prorata des consommations, sous réserve que l’établissement justifie • d’une prescription rationnelle • et d’un suivi individuel permettant le contrôle de la prescription. • Ceci implique : • La mise en place d’un suivi nominatif des prescriptions • La sécurisation du circuit du médicament : prescription nominative (informatisée si possible) • La conformité de la prescription à des indications relevant de l’AMM, ou à minima à des indications scientifiquement reconnues

34. Tarification A l’activité ou T2A • Recommandations au niveau de l’APHP établies par le Comité de la Juste Prescription et réparties en 3 groupes : • Groupe 1 : indications reconnues (AMM) • Groupe 2 : indications pertinentes (publications) • Groupe 3 : indications non reconnues (pas de remboursement)

35. Pharmacovigilance • La pharmacovigilance a pour objectif de prévenir et de réduire les risques liés aux médicaments.Lorsqu'un médicament est mis sur le marché, ses effets ont été observés sur une population restreinte et homogène. Les risques encourus lors d'une utilisation à plus large échelle ne peuvent être entièrement connus. Il est donc de l'intérêt de tous d'avoir un système de suivi efficace au service du malade. • La pharmacovigilance a pour but • d'actualiser en permanence l'évaluation des risques • d'identifier les effets éventuels inattendus. Elle répond ainsi à un objectif de prévention et de réduction des risques liés aux médicaments.

36. Pharmacovigilance • 31 centres régionaux, activité coordonnée par l’AFSSAPS. • Centres chargés de recueillir les effets indésirables des médicaments notifiés par les professionnels de santé. Ces informations sont évaluées, analysées et, si besoin, font l'objet d'enquêtes complémentaires. • Imputabilité d’un ou plusieurs médicaments en fonction 3 points clefs : • chronologie • séméiologie • bibliographie • Résultats des enquêtes présentés à la Commission Nationale de Pharmacovigilance qui est chargée de proposer au Directeur général de l'AFSSAPS les mesures appropriés. Celles-ci peuvent aller de la modification des informations délivrées sur le médicament en cause à la suspension de sa commercialisation, en fonction de la gravité des effets signalés et de l'estimation de son rapport bénéfice/risque. • Le décret n° 95. 278 du 13 mars 1995 établit les dispositions générales réglementaires de la pharmacovigilance. Il définit notamment les obligations de déclaration desprofessionnels de santé qui sont tenus de déclarer tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être dû à un médicament, qu'ils auraient constaté ou dont ils auraient eu connaissance (fiche de notification spécifique CERFA).

37. Pharmacovigilance • Les entreprises exploitant des médicaments sont également soumises à des obligations réglementaires en pharmacovigilance. • Elles doivent ainsi se doter d'un département de pharmacovigilance et déclarer aux autorités compétentes les effets indésirables graves qui leur sont signalés par des professionnels ou dont elles auraient eu connaissance.  • Elles doivent également fournir des rapports actualisés de pharmacovigilance. • Les bonnes pratiques de pharmacovigilance officialisées par arrêté du 28 avril 2005, définissent la manière dont les professionnels de santé, les autorités sanitaires et les entreprises du médicament doivent remplir les obligations qui leur sont fixées par décret.Ces bonnes pratiques précisent notamment que les informations fournies directement par les patients doivent être documentées par un professionnel avant d'être transmises aux autorités compétentes.

38. Exemple de retrait • Vioxx® (rofecoxib) • Il a été introduit en 1999 par la multinationale MERCK (cachet et suspension buvable). • Le rofécoxib est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) de la famille des coxibs (inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2) utilisé essentiellement dans le traitement symptomatique d'affections rhumatismales (arthrose et polyarthrite rhumatoïde). • 30/09/04 : retrait volontaire du marché de tous les lots de VIOXX, comprimé à 12,5 mg et à 25 mg. Décision fondée sur l'analyse des résultats intermédiaires d'un essai clinique ayant mis en évidence, au delà de 18 mois de traitement continu une augmentation du risque relatif d'évènements cardiovasculaires (infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux).

39. Conclusion • La mise sur le marché du médicament est donc un processus long qui répond à un certain nombre d’exigences. • Mais la période de mise en place d’un nouveau médicament doit être suivie d’une réévaluation régulière par les autorités compétentes, et par une vigilance impliquant tous les acteurs de santé