Les produits thérapeutiques annexes

1. Les produits thérapeutiques annexes

2. Historique des PTA • Loi DMOSS du 28 mai 1996 (création du statut « médicament réactif ») • Réflexion de la DGS sur les milieux pour AMP • Groupes de travail sur les produits «sans statut» • Loi n°98-535 du 1er juillet 1998 : Création du statut français : Produit Thérapeutique Annexe, relevant de la compétence de l’Afssaps • NB : Statut uniquement francais

3. Code de la Santé Publique,Titre VI, chapitre III Création du statut PTA : 4 articles prévus Article L-1263-1 : Définition des PTA Article L-1263-2 : Autorisation des PTA Article L-1263-3 : Bonnes pratiques de fabrication des PTA Article L-1263-4 : Vigilance des PTA

4. Définition Produits Thérapeutiques Annexes (PTA) : Art L.1263-1 « Tout produit, à l ’exception des dispositifs médicaux, entrant en contact avec des organes, tissus, cellules ou produits issus du corps humain ou d’origine animale au cours de leur transformation, de leur conditionnement ou de leur transport avant leur utilisation thérapeutique chez l ’homme, ainsi que tout produit entrant en contact avec les embryons dans le cadre d ’une activité d ’assistance médicale à la procréation. »

5. Exemples de PTA (I) • PTA en contact avec les organes : - Solutions destinées à la conservation des organes depuis leur prélèvement chez le donneur jusqu’à leur greffe chez le receveur, - solutés complexes constitués par des solutions ioniques plus ou moins associées à des systèmes tampons, des antagonistes calciques, des substrats énergétiques, des inhibiteurs de radicaux libres… Exemples : Indications: transplantation d’organes EUROCOLLINS (rein), BELZER (rein), CELSIOR (foie, ….) = solutions de conservation d’organes

6. Exemples de PTA (II) • PTA en contact avec les tissus : - Produits utilisés au cours de leur prélèvement, leur transport, leur conservation ou leur transformation avant une greffe, - Solutions complexes ou de composition simple (fonction du tissu et de l’étape de préparation du greffon) Exemples : milieux de conservation de cornées Indications : transport, conservation, déturgescence des cornées avant greffe chez le receveur INOSOL, EXOSOL, LIKOROL, …..

7. Exemples de PTA (III) • PTA en contact avec les cellules Culture des cellules : - Milieux de culture et additifs de culture (RPMI, DMEM, SVF,trypsine….) - Cytokines : expansion des cellules d’intérêt thérapeutique avant greffe et / ou différenciation in vitro des cellules Congélation des cellules : - Protocole impliquant : généralement un mélange de DMSO à la concentration de 10 % et de SAH ou de sérum autologue

8. Exemples de PTA (IV) • PTA en contact avec les gamètes et embryons humains = Milieux souvent complexes (solutions ioniques, substrats énergétiques, albumine bovine ou humaine…) utilisés en procréation médicalement assistée (FIV) Exemples : - milieux de séparation des spermatozoïdes, - milieux de maturation des ovocytes, - PTA utilisés pour l’ICSI, - Milieux de congélation des embryons.

9. Autorisation des PTA : modalités - Autorisation préalable à la mise sur le marché - Autorisation délivrée par l’Afssaps, - Demandeur de l’autorisation: fabricant ou importateur, - Demande d’autorisation accompagnée d’1 dossier technique 3 items à documenter : qualité, innocuité et efficacité in-vitro - Délai de 90 jours pour évaluer la demande. Le DG recueille l’avis de l’ABM sous 30 jours. - L’absence d’avis de l’Afssaps à J90 vaut rejet de la demande. - Durée de l’autorisation : 5 ans, renouvelables,

10. Présentation du dossier de demande d’autorisation Département de l’Evaluation des produits Biologiques

11. Objectifs • cadre adaptable à toutes les situations • lisibilité homogène d’un dossier à l’autre • faciliter le travail d’expertise. • selon le degré de complexité du PTA (composition simple à très complexe), la quantité d’informations techniques à fournir peut-être variable

12. Structure générale du Dossier • Module 1 : renseignements administratifs • Module 2 : résumé des parties techniques du dossier • Module 3 Renseignements relatifs à la qualité • Module 4 : renseignements relatifs à l’innocuité du PTA • Module 5 : renseignements relatifs à l’efficacité in-vitro du PTA

13. Module 1 : renseignements administratifs • Demandeur : • fabricants (fabrication en France) • importateur (représentants en France du fabricant) • Produit : • statut dans les autres pays • Résumé des informations relatives au PTA, notice, étiquetage : • accompagnant le PTA au moment de sa délivrance à l’utilisateur • comportant les informations utiles à la manipulation du produit dans les conditions prévues par l’autorisation y compris la reconstitution extemporanée .

14. Module 2 : résumé des parties techniques du dossier • Mettre en évidence les données pertinentes et utiles à l’évaluation en rassemblant sous forme résumé les différents aspects relatifs à la qualité, la sécurité in vitro et l’efficacité in vitro revendiquée

15. Module 3 Renseignements relatifs à la qualité • Les deux stades de la fabrication d’un PTA : • les composants :acides aminés, cytokines, sels, eau pour préparations injectables • le produit fini :produit mis au contact des cellules, du tissu, de l’organe résultant du mélange des composants, d ’une répartition en dose unique, d ’une dilution... • Les composants  : • description individuelle, (référence croisée:AMM, monographie à la pharmacopée) • fabrication : • Description du procédé, contrôles des matières de départ, des étapes critiques, des produits intermédiaires

16. validation du procédé, développement • caractérisation • contrôle du composant : spécification, validation des méthodes de contrôle, analyse des lots • conservation, transport • Stabilité • Le produit fini • description et composition • Développement • Fabrication

17. Contrôle • Standard de référence • conservation et transport • Stabilité • Annexes : • locaux et équipements • Sécurité virale

18. Module 4 : renseignements relatifs à l’innocuité du PTA • Innocuité vis à vis des produits d’origine humaine • Innocuité vis à vis du receveur de ce produit d’origine humaine • données bibliographiques, essai in-vitro, essai d’innocuité in vivo, test de mutagénèse …). • la présentation de données sous forme d’une synthèse bibliographique exhaustive dès lors qu’il existe une littérature illustrant le sujet.

19. Module 5 : renseignements relatifs à l’efficacité in-vitro du PTA • données démontrant l’efficacité in vitro • effet pour une utilisation in vitro revendiquée (capacité de croissance cellulaire, maintien de l’activité métabolique,différenciation cellulaire, cryoconservation…..) • méthodologie • données bibliographique • données expérimentales (nouveaux produits)

20. Biovigilance

21. Encadrements législatif et réglementaire Loi du 6 août 2004(article L. 1211-7) « Doivent être mis en oeuvre des systèmes de vigilance portant sur les éléments et produits du corps humain, les produits, autres que les médicaments, qui en dérivent, les dispositifs médicaux les incorporant, ainsi que les produits thérapeutiques annexes en contact avec ces éléments et produits » Décret de biovigilance n°2003-1206du 12 décembre 2003 portant organisation de la biovigilance (JORF 19/12/2003)

22. Qu’est-ce que la biovigilance ? La biovigilance consiste à surveiller(article R. 1211-29) : - lerisque d’incidentet lesincidents relatifs : - aux éléments et produits issus du corps humain utilisés à des fins thérapeutiques; - aux produits, autres que les médicaments, qui en dérivent; - aux dispositifs médicaux qui les incorporent; - aux produits thérapeutiques annexes (décret n° 2004-829 du 19 août 2004) - leseffets indésirablessurvenant chez un patient et pouvant résulter de l’utilisation de ces produits ainsi que des activités qui en découlent

23. Définitions : Effet indésirable(article R. 1211-31, 1° et 3°) Manifestation clinique nocive et non recherchée, survenant chez un patient, donneur vivant ou receveur, attribuée à un produit ou une activité relevant du champ de la biovigilance Exemples : allergie à un PTA entraînant fièvre, frissons ou douleur, érythème au site d’injection, kératite après greffe de cornée, bactério + chez le donneur Est considéré comme grave l’effet indésirable : - pouvant entraîner la mort, - susceptible de mettre en jeu le pronostic vital du patient, - susceptible de mettre en jeu la sécurité d’un ou plusieurs donneurs vivants et/ou d’un ou plusieurs receveurs. Exemples : transmission d’une maladie infectieuse (paludisme), séroconversion, choc anaphylactique, détransplantation, troubles neurologiques, décès…

24. Définitions : Incident (article R. 1211-31, 2° et 4°) • Défaillance ou altération d’un élément isolé, d’un processus ou d’un système, liée aux activités entrant dans la champ de compétence de la biovigilance et susceptible d’entraîner un effet indésirable chez le patient, le donneur vivant ou le receveur Exemples :contamination microbiologique d’un PTA sans EI chez le receveur, lot défectueux de PTA, sérologies donneur incomplètes ou discordantes Est considéré comme grave : - l’incident susceptible de se répéter et pouvant mettre en jeu la sécurité d’un ou plusieurs patients, donneurs vivants ou receveurs, - tout incident pouvant entraîner un effet indésirable grave Exemples : contamination microbiologique d’un PTA, défaillance du système de traçabilité, défaillance au cours d’un protocole d’inactivation virale

25. La biovigilancearticle R.1211-30 La biovigilance, une vigilance complexe qui implique une veille sanitaire sur l'ensemble des étapes de la chaîne allant des sélections clinique et biologique du donneur au suivi médical des patients, donneurs vivants ou receveurs Activités concernées : Prélèvement Collecte Conservation Cession Suivi médical des patients Transport Exportation Préparation Sélection des donneurs Transformation Importation Attribution Fabrication Distribution Répartition Greffe Administration

26. Organisation de la biovigilance Les acteurs du système national de la biovigilance ►les professionnels de santé exerçant dans des établissements ou structures ayant des activités : - de prélèvement ou de collecte (ES, ETS,…) - de fabrication, transformation, préparation, conservation, distribution, cession, importation, exportation (UTC, banques de tissus publiques ou non, ETS…) - d’administration ou de greffe ►les professionnels de santé exerçant à titre libéral ►les correspondants locaux de biovigilance (CLB) ►l’ABM(Agence de la Biomédecine) Siège et 7 SRA ►l’Afssapsla cellule de biovigilance la commission nationale de biovigilance

27. Incident ou effet indésirable Professionnel de santé exerçant dans un établissement de santé ou une structure disposant d’un CLB déclaration dans les 24 heures si urgence signalement sans délai Correspondant local de biovigilance déclaration dans les 15 jours Information du correspondant de l’ABM-SRA Fiche de déclaration de biovigilance Cellule de biovigilance de l’Afssaps

28. CONCLUSION

29. Conclusions • Encadrement réglementaire pour les produits thérapeutiques annexes (autorisations) • Bilan des dossiers déposés : 70% concernent la PMA • Système de biovigilance • Difficultés : statut franco-français • au niveau européen : pas d ’harmonisation : DM, médicaments, pas de statut : mauvaise qualité des dossiers