Mezenchymální nádory těla děložního

1. Mezenchymální nádory těla děložního P. Dundr, Ústav patologie 1. LF a VFN, Praha

2. WHO klasifikace nádorů 2003 • Hladkosvalové nádory • leiomyom (histologické a růstové varianty) • hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu • leiomyosarkom (epiteloidní a myxoidní varianta) • Endometriální stromální nádory • endometriální stromální uzel • low grade endometriální stromální sarkom • nediferencovaný sarkom dělohy • Ostatní mezenchymální nádory • smíšené leiomyocelulární a endometriální stromální nádory • PECOmy (nádory z perivaskulárních epiteloidních buněk) • mezenchymální nádory s jinou než hladkosvalovou, endometriální stromální či mezoteliální diferenciací • adenomatoidní nádor?

3. Nádory z hladké svaloviny • Benigní • leiomyom (histologické a růstové varianty) • Nejisté biologické povahy • hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu (smooth muscle tumor of uncertain malignant potential - STUMP) • Maligní • leiomyosarkom (myxoidní a epiteloidní varianta)

4. Leiomyom • benigní nádor tvořený buňkami hladké svaloviny a variabilním množstvím vazivového stromatu • vznik z hladké svaloviny myometria či krevních cév • hormonálně dependentní nádor – exprimuje ER i PR • Klinický obraz souvisí s velikostí a lokalizací nádoru (submukózní; intramurální; subserózní; parazitický = adherující k některému z okolních orgánů) • často bezpříznakové (klinické projevy u 20-30% žen nad 30let, výskyt až u 75% žen)

5. Leiomyom - makroskopie • oválné, tuhé nádory ostře ohraničené proti okolnímu myometriu • ve 2/3 mnohočetné • na řezu bělavé či šedobělavé barvy, fascikulární struktury • častý výskyt regresivních změn (edém, kalcifikace, hyalinizace, hemoragie, nekrózy)

6. Leiomyom – histologický obraz • nádor tvořený buňkami hladké svaloviny a variabilním množstvím vazivového stromatu (které může převažovat)‏ • nádorové buňky vřetenitého tvaru s eozinofilní cytoplazmou a zřetelnými buněčnými hranicemi • jádra protáhlá, okraje neostré či kuželovitého tvaru, chromatin jemně granulovaný s drobnými jadérky

7. Leiomyom • regresivní změny • změny v souvislosti s terapií • histologické varianty • růstové varianty

8. Leiomyom – regresivní změny • apoptóza • nekróza • edém • hemoragie • hyalinizace • kalcifikace • intracytoplazmatická tělíska?

9. Regresivní změny - apoptóza • výskyt spolu s dalšími regresivními změnami, může být i samostatně • cytoplazma oxyfilní, vzácně vakuolizovaná • jádra nepravidelná, svráštělá, hyperchromní • odlišení od mitóz • může napodobovat infiltraci difůzním adenokarcinomem

10. Regresivní změny - nekróza • hyalinní(infarct type necrosis) • koagulační(tumor cell necrosis) • supurativní(ulcerative necrosis) • důležitý faktor při stanovení biologického chování nádoru koagulační nekróza často přítomna v maligních nádorech

11. Hyalinní nekróza(infarct type necrosis) • souvisí s ischemií zonální uspořádání připomínající infarkt v různé fázi organizace • centrální nekróza  periferní zóna granulační či hyalinizované tkáně • stínovitě zachované buňky či jádra bez výraznějších atypií • může být přítomna v benigních i maligních nádorech • v časných fázích připomíná koagulační nekrózu!

12. Koagulační nekróza(tumor cell necrosis) • ostrý přechod mezi nekrotickou a vitální tkání • není granulační tkáň ani hyalinizace • obvykle není zánětlivý infiltrát • mohou být vitální struktury v okolí cév • častý výskyt v maligních nádorech (může se však zřídka vyskytovat i v benigních leiomyomech – terapeutická embolizace, užíváni HAK, gestagenů, antifibrinolytik)

13. Supurativní nekróza(ulcerative necrosis) • výskyt obvykle u submukózních leiomyomů s ulcerací • variabilní množství polymorfonukleárů • v okolí nekrózy reparativní procesy (uspořádáním podobná jako hyalinní nekróza)

14. Regresivní změny - edém • Makro: gelatinózní konzistence, může být tvorba pseudocystických dutin • poměrně častá změna • důležité odlišení od myxoidní přeměny stromatu • Mikro: jednotlivé buňky či snopce buněk odděleny řídkým vazivovým stromatem • odlišení od myxoidního stromatu obtížné  alciánová modř

15. Leiomyomy s intracytoplazmatickými tělísky • intracytoplazmatická tělíska se vzácně vyskytují v typických děložních leiomyomech (10/428 - 2,3%), často v atypických (bizarních) leiomyomech • neobvyklý vzhled (mohou být buňky rabdoidního vzhledu či napodobující rabdomyoblasty)

16. Leiomyom – změny v souvislosti s terapií • embolizace uterinní artérie • ligace děložních tepen • terapie agonisty gnRH

17. Embolizace děložních artérií • 1995 Ravina et al.- snížení krevní ztráty během následné operace • v současné době akceptovaná alternativa léčby symptomatických děložních leiomyomů • nejčastěji používané částice: • polyvinyl-alkoholové (PVA)- aglutinují, méně přesná embolizace, častější komplikace (sterilita) • tris-akryl gelatinové- lepší průnik do leiomyomů, cílenější embolizace, méně komplikací

18. Histopatologický nález • Diagnóza • Embolizační částice • množství, typ • lokalizace • cévní změny (normální nález, poškození intimy, částečná destrukce stěny cév, kompletní destrukce stěny cév s extravaskulární lokalizací částic) • reakce v okolí částic (žádná reakce, trombóza, zánětlivá celulizace, vícejaderné buňky typu z cizích těles) • Regresivní změny • nekróza (rozsah, typ-koagulační, hyalinní, supurativní) • hyalinizace • kalcifikace • edém

19. Ligace děložních artérií • obdobné spektrum ischemických změn jako leiomyomy po embolizaci • větší podíl apoptózy než nekrózy (u embolizo-vaných leiomyomů je tomu naopak)  tento fakt zřejmě souvisí s prolongovanou hypoxií během operačního zákroku při ligaci artérií, která indukuje apoptózu

20. Terapie agonisty gnRH(gonadotropin-releasing hormonu) • obdobné spektrum ischemických změn jako u embolizace či ligace děložních artérií (?) • zvýšený apoptotický index • ztluštění cévních stěn, dilatace lumen • nejednoznačné údaje o buněčnosti – někdy zvýšená, jindy snížená • vzácně masivní lymfocytární infiltrace (může napodobovat lymfom)

21. Leiomyom – histologické varianty • mitoticky aktivní leiomyom • buněčný (celulární) leiomyom • apoplektický leiomyom (hemoragický buněčný leiomyom) • epiteloidní leiomyom • myxoidní leiomyom • atypický leiomyom (pleomorfní; bizarní; symplatický) • lipoleiomyom

22. Mitoticky aktivní leiomyom • benigní • obvykle u premenopauzálních žen •  počet mitóz během sekreční fáze cyklu, při užívání gestagenů, u submukózních leiomyomů • makro i mikroskopický obraz typického leiomyomu • ≥ 5 mitóz/ 10HPF • > 15 mitóz/ 10HPF (>20?) mitoticky aktivní leiomyom (limitované zkušenosti s biologickým chováním) (někdo řadí do kategorie STUMP) • nejsou nekrózy, atypické mitózy ani jaderné atypie!!!

23. Buněčný (celulární) leiomyom • leiomyom s podstatně vyšší buněčností než je okolní myometrium • <5% leiomyomů • nejsou atypie, nekrózy, mitotický index je nízký • ohraničení proti okolnému myometriu ostré • ! odlišení od stromálních nádorů

24. Apoplektický leiomyom • syn.: hemoragický buněčný leiomyom • výskyt u žen s HAK, během těhotenství či po porodu • makroskopicky patrné hemoragie • mikro: (buněčný) leiomyom s oblastmi edému a hemoragií, nekrózy se nevyskytují či vzácné • zvýšená mitotická aktivita • nejsou jaderné atypie, atypické mitózy

25. Myxoidní leiomyom • Makro: měkké nádory gelatinózní konzistence • Mikro: málo buněčné nádory, extracelulárně hojné mukosubstance, které oddělují jednotlivé nádorové buňky či snopce buněk • měly by být přítomny oblasti typického leiomyomu • nejsou jaderné atypie (či pouze mírné) • ohraničení proti myometriu je ostré • mitózy < 5/ 10HPF • ≥ 5 mitóz/ 10HPF  leiomyosarkom • střední či výrazné jaderné atypie (i bez mitóz a nekróz)  leiomyosarkom

26. Epiteloidní leiomyom • Makro:často žlutavé barvy, měkčí konzistence • časté regresivní změny s hemoragiemi • většinou solitární

27. Epiteloidní leiomyom • Mikro: oválné či polygonální buňky s většími, oválnými, centrálně uloženými jádry • tři základní typy: • leiomyoblastom • světlobuněčný leiomyom • plexiformní leiomyom • jednotlivé typy často vzájemně promíšené • časté oblasti charakteru typického leiomyomu

28. Leiomyoblastom • oválné či polygonální buňky s objemnou eozinofilní cytoplazmou • stanovení biologického chování obtížné • ≥ 5 mitóz/ 10 HPF leiomyosarkom (i bez jaderných atypií a nekróz) • koagulační nekróza leiomyosarkom • suspektní rysy: • nádor > 6cm • střední mitotická aktivita (2-4mitózy/ 10HPF) • střední až těžké jaderné atypie •  v případě 2 a více z těchto rysů by měl být nádor hodnocen jako STUMP (hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu)

29. Plexiformní leiomyom • oválné buňky s malým či středním množstvím cytoplazmy • buňky vytvářejí provazce či hnízda • malé plexiformní leiomyomy = „plexiformní tumorlety“(<1cm, často detekovány pouze mikroskopicky) • obvykle solitární, mohou být i mnohotné • mohou se vyskytovat i v endometriu

30. Atypický leiomyom • syn.: pleomorfní, bizarní, symplastický leiomyom • výrazné jaderné atypie, hyperchromní jádra s častými jadernými pseudoinkluzemi, často vícejaderné • obvykle 1-2 mitózy/HPF • izolovaný či multifokální nález (< 10mitóz/ 10HPF  atypický leiomyom s limitovanými zkušenostmi při stanovení biologického chování) • vzácně difůzní atypie (< 10 mitóz/ 10HPF  atypický leiomyom s nízkým rizikem rekurence) • ≥10 mitóz/10 HPF leiomyosarkom

31. Lipoleiomyom • leiomyom obsahující výraznější složku tukové tkáně (nikoliv jednotlivé adipocyty) • angiolipoleiomyom – obsahuje kromě tukové tkáně i výraznější vaskulární komponentu • čistý lipom vzázný • vzácně se vyskytují leiomyomy se složkou jiné než tukové tkáně (chrupavka, příčně pruhovaná svalovina) • hodnocení biologického chování – stejná kritéria jako běžné leiomyomy

32. Leiomyom – růstové varianty • Difúzní leiomyomatóza - množství leiomyomů velikosti zhruba do 3cm (většina <1cm), které symetricky zvětšují tělo děložní • Disekující leiomyom (kotylenoidní disekující leiomyom) - hladkosvalový nádor s pronikáním výběžků hladké svaloviny do okolního myometria, event. i do parametrií, širokého vazu a pánve • Intravenózní leiomyomatóza - čepy benigního leiomyomu zastiženy v žilách mimo vlastní leiomyom, např. v myometriu či parametriích • Benigní metastazující leiomyom - patogeneticky nejasný stav, při kterém nacházíme histologicky benigní ložiska leiomyomu v plicích, lymfatických uzlinách a dutině břišní • Diseminovaná peritoneální leiomyomatóza-výskyt mnohotných uzlů na peritoneu u žen v reproduktivním věku, často asociováno s graviditou, často náhodný nález při císařském řezu, hormonálně dependentní proces – po porodu obvykle regreduje, či je stacionární (možná hormonální léčba např. gnRH agonisty)

33. Benigní metastázující leiomyom • ložiska histologicky benigního hladkosvalového nádoru v lymfatických uzlinách (intranodální leiomyomatóza), plicích, v dutině břišní • často výskyt u žen po předchozí hysterektomii či myomektomii • etiopatogeneticky nejasný stav • hematogenní šíření benigního leiomyomu indukované chirurgickým zákrokem • metastázy low grade leiomyosarkomu • primární plicní leiomyomatóza (leiomyom/y dělohy pouze koincidence); lymfangioleiomyomatóza (možný výskyt u tuberózní sklerózy!)

34. STUMP (hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu)(smooth muscle tumor of uncertain malignant potential)‏ • nádory s nejistým biologickým chováním • epiteloidní či myxoidní nádory bez nekróz s hraničním MI a atypiemi • nejistota ve stanovení diferenciace buněčného typu (běžný leiomyom x epiteloidní leiomyom) • nejednoznačný počet mitóz či hraniční MI • nejednoznačný typ nekrózy • nádory s koagulační nekrózou bez atypií, s nízkou mitotickou aktivitou ??? (leiomyosarkomy ???)

35. Leiomyosarkom • nejčastější sarkom těla děložního (asi 1-1,5% všech maligních nádorů této oblasti) • klinicky v časných stádiích obdobné (nepříznačné) symptomy jako leiomyomy, pokročilé nádory známky lokální extenze (GIT, močový trakt), vaginální krvácení, bolesti, hemoperitoneum, či manifestace metastáz (hematogenní, nejčastěji do plic) • výskyt u dospělých, průměrný věk 52 let (15% pacientek <40 let) • prognóza nepříznivá (i pro nádory I. stádia) – 5ti leté přežití 25-75%; rekurence 45-75%

36. Leiomyosarkom • Makro: obvykle solitární, intramurální nádor neostře ohraničený od okolního myometria • měkká konzistence • průměrná velikost 8cm • šedo-žlutavá barva, časté hemoragie a nekrózy

37. Leiomyosarkom • Mikro: obvykle výrazně buněčný nádor s jadernými atypiemi, mitózami a nekrózami • jádra hyperchromní s hrubým chromatinem často s makronukleoly, často výrazně nepravidelná, častý výskyt vícejaderných buněk (až v 50% případů) • většinou více než 15 mitóz/ 10HPF, časté atypické mitózy • častý výskyt koagulační nekrózy • asi v 10-20% případů angioinvaze • neostré ohraničení proti okolnímu myometriu

38. Leiomyosarkom • stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů  • 1) jaderné atypie (hodnotí se při malém zvětšení! - objektiv 10x – nepravidelnost jader, nepravidelnost jaderné membrány, hrubý chromatin, prominentní jadérka = střední + výrazné jaderné atypie) • porovnání s cytologií buněk okolního myometria • 2) mitotická aktivita (počet mitóz/ 10HPF), atypické mitózy • !! riziko záměny s apoptotickými buňkami, pyknotickými jádry, lymfocyty, žírnými buňkami, precipitáty hematoxilinu  počítat pouze jednoznačné mitózy (chybí jaderná membrána, cytoplazma je zřetelná, přítomny vláskovité výběžky chromatinu vybíhající centrální denzní zóny) • 3) koagulační nekróza (tumor cell necrosis) • grading: nemá prognostický význam • v nálezu nutno zmínit velikost nádoru, rozsah a charakter nekróz, počet mitóz, přítomnost angioinvaze

39. Imunohistochemie • pomocná metoda při stanovení biologického chování • kombinace protilátek p16, p53, MIB-1, ER a PR

40. Stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů • <5 mitóz/ 10HPF leiomyom • ≥ 5 mitóz/ 10HPF  mitoticky aktivní leiomyom • > 15 mitóz/ 10HPF mitoticky aktivní leiomyom (limitované zkušenosti s biologickým chováním) Nejsou jaderné atypie ani koagulační nekróza

41. Stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů • < 10 mitóz/ 10HPF  atypický leiomyom s nízkým rizikem rekurence • ≥ 10 mitóz/ 10HPF  leiomyosarkom Difůzní jaderné atypie, není koagulační nekróza

42. Stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů • ≤ 10mitóz/ 10HPF  atypický leiomyom s limitovanými zkušenostmi při stanovení biologického chování Fokální jaderné atypie, není koagulační nekróza

43. Stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů • leiomyosarkom i bez jaderných atypií a mitóz??? Koagulační nekróza

44. Leiomyosarkom histologické varianty • epiteloidní leiomyosarkom • myxoidní leiomyosarkom

45. Myxoidní leiomyosarkom • obvykle velké nádory gelatinózní konzistence • v intersticiu velké množství myxoidního materiálu • často málo buněčné • hodnocení biologického chování obtížné • ≥ 5 mitóz/ 10 HPF (>2?) leiomyosarkom (i bez jaderných atypií a nekróz) • jaderné atypie – leiomyosarkom (jakýkoliv MI, nemusí být nekrózy)

46. Epiteloidní leiomyosarkom • většinou epiteloidní buňky s eozinofilní cytoplazmou, světlobuněčný leiomyosarkom vzácný • hodnocení biologického chování obtížné • ≥ 5 mitóz/ 10 HPF leiomyosarkom (i bez jaderných atypií a nekróz)‏ • koagulační nekróza – leiomyosarkom (i bez mitóz a jaderných atypií)‏

47. PEComy • 1997 (Bonnetti) – koncepce perivaskulárních epiteloidních buněk (PEC) společných pro angioleiomyolipom, clear cell ("sugar") nádor a lymfangiomyomatózu • není známá nenádorová buňka tohoto charakteru • PEComy = skupina nádorů charakterizovaných epiteloidními buňkami se světlou či granulovanou eozinofilní cytoplazmou (vzácně vřetenité buňky) a typickým imunofenotypem (aktin+, HMB45+, často dezmin+, melan A+) častá fokální souvislost se stěnou cév • výskyt viscerálně (GIT, děloha, ledviny, játra, plíce), retroperitoneálně, měkké tkáně, kůže • čatější výskyt u žen • častá souvislost s tuberózní sklerózou

48. PEComy dělohy • podle WHO 2 skupiny • typ A tvořený pouze epiteloidními buňkami s vodojasnou a vzácně eozinofilní cytoplazmou • růst jako low grade ESS • difůzní pozitivita HMB45, fokální pozitivita aktinu • typ B – výrazná hladkosvalová diferenciace (difúzně aktin, fokálně HMB45) • epiteloidní buňky často s eozinofilní cytoplazmou • není růst typický pro low grade ESS • bilogické chování? Vang, R., Kempson, R.L. Perivascular epitheloid cell tumor ("PEComa") of the uterus. Am. J. Surg. Pathol. 26(1) 2002: 1-13.

49. PEComy dělohy • epiteloidní leiomyocelulární nádory dělohy kromě markerů hladkosvalové diferenciace často exprimují HMB45 (HMB45+ epiteloidní hyalinizující nádor dělohy) • pozitivita HMB45 popsána i v buňkách myometria a leiomyocelulárních nádorech bez epiteloidních buněk • obecně se spíše doporučuje označovat epiteloidní nádory s HMB45+ buňkami jako leiomyocelulární nádory a ne PEComy

50. Endometriální stromální nádory • v lépe diferencovaných formách napodobují endometriální stroma v proliferační fázi • vzácně smíšené hladkosvalové a endometriální stromální nádory • endometriální stromální uzel • low grade endometriální stromální sarkom • nediferencovaný endometriální sarkom (nediferencovaný děložní sarkom, dříve high grade endometriální stromální sarkom )‏