LEKI O DZIAŁANIU PRZECIWWIRUSOWYM

1. LEKI O DZIAŁANIU PRZECIWWIRUSOWYM

2. Leki przeciwwirusowe-podział wg mechanizmu działania • Leki bezpośrednio wpływające na wirusa: wiruicydy • Leki hamujące replikację wirusa na poziomie komórkowych: leki antywirusowe • Leki modyfikujące odpowiedź gospodarza: immunomodulatory

3. WIRIUCYDY PREPARATY: -detergenty -organiczne rozpuszczalniki: estry, chloroform, UV METODY: inaktywacja fotodynamiczna, krioterapia, laseroteraplia

4. Leki przeciwwirusowe • Etapy cyklu replikacyjnego wirusów = mechanizm działania większości leków przeciwwirusowych.

5. Etapy cyklu replikacyjnego wirusów • 1) Adsorbcja-proces przylegania wirusów do powierzchni komórki poprzez połączenie za specyficznym receptorem • 2) Penetracja-proces wnikania wirusów do komórki po jego uprzednim połączeniu się z receptorem • 3) Odpłaszczanie wirusa-uwolnienie materiału genetycznego

6. Etapy cyklu replikacyjnego wirusów • 4) Produkcja białek wczesnych-potrzebnych do replikacji genomu wirusa i modyfikujących metabolizm komórki • 5) Replikacja genomu- różne mechanizmy zależne od rodzaju wirusa • 6) Produkcja białek późnych –na podstawie nowopowstałych genomów • 7) Składanie wirionów- tworzenie nukleokapsydów

7. LEKI IMMUNOMODULUJĄCE • Zwiększają odpowiedź immunologiczną gospodarza np. • egzogenne przeciwciała • tymozyna • szczepionki terapeutyczne

8. Leki hamujące replikację wirusów-na etapie adsorbcji i penetracji • 1) inhibitory wejścia/fuzji np. enfuvirtide (Fuzeon)- blokuje łączenie wirusa HIV i cząsteczką CD4 • 2) inhibitory koreceptorów np. maraviroc (Selzentry)-blokuje łączenie wirusa HIV z koreceptorem CCR5

9. Leki hamujące replikacja wirusów-na etapie procesu odpłaszczania • Amantadyna (Viregyt K) • Rimantadyna (Flumanide) Amantadyna-lek lizozymotropowy-wpływa na kanał jonowy M2 w aparacie Golgiego odpowiedzialny za aktywację wirusa (przed jego uwolnieniem w komórce) Działa na wirusa grypy typu A Niewielki efekt terapeutyczny

10. Leki hamujące replikację genomu wirusów- poprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów Enzymy replikacyjne wirusów: • 1) Polimeraza kwasów nukleinowych • 2) Proteaza (retrowirusy) • 3) Integraza (retrowirusy) • 4) Neuraminidaza (ortomyksowirusy)

11. Inhibitory odwrotnej transkryptazy • Nukleozydowe NRTI • Nukleotydowe NtRTI • Nienukleozydowe NNRTI Odwrotna transkryptaza bierze udział w procesie transkrypcji wiruswego RNA na DNA. • Leki z grupy NRTI/NtRTI współzawodniczą z naturalnymi nukleozydami o specyficzne miejsce wiązania na odwrotnej transktryptazie. Zablokowanie przez NRTI odwrotnej transktyptazy hamuje dalszą budowę DNA. • NNRTI wiążą się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą, hamując zdolność odwrotnej transkryptazy do dodawania nowych nukleotydów do nowopowstałego łańcucha DNA.

12. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) • Zidovudine AZT „ Retrovir” • Emtricitabine FTC „Emtriva” • Lamivudine 3TC „Epivir” • Didanosine ddI „Videx” • Stavudine d4T „Zerit” • Abacavir ABC „Ziagen”

13. Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI) Tenofovir TDF ,,Viread”

14. Nienukleozydowe inhibirory odwrotnej transktyptazy • newirapina NVP (Viramune) • efavirenz EVF (Stocrin) • rilpiwiryna RPV (Edurant) • etraviryna ETV (Intelence)

15. Inhibitory odwrotnej transkryptazy stosowane w leczeniu zakażenia HBV • NRTI: NtRTI • Entekawir (Baraclude) Tenofovir (Viread) • Emtrycytabina Adefovir (Hepsera) • Lamiwudyna (Zeffix) • Clewudyna • Telbivudyna (Tyzeca)

16. Leki hamujące replikację genomu wirusów- poprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów • Inhibitory integrazy HIV (integracja wirusowego DNA z jądrowym DNA): - raltegravir (Isentress) - elvitegravir • Inhibitory protezy HIV (hamują rozszczepianie proteolityczne dużych poliprotein Gag-Pol na białka strukturalne i enzymy wirusowe tj. odwrotna transkryptaza, integraza, proteaza).

17. Inhibitory proteazy HIV ( PI ) • Saquinavir SQV „Invirase” • Indinavir IDV „Crixivan” • Atazanavir ATV „Reyataz” • Fosamprenavir FPV „Telzir” • Ritonavir RTV „Norvir” • Lopinavir LPV „Kaletra” • Tipranavir TPV „Aptivus” • Darunavir DRV „Prezista”

18. Leki hamujące replikację genomu wirusów- Inhibitory enzymów cyklu replikacyjnego HCV • Inhibitorami specyficznych enzymów HCV: – NS3-4A proteazy serynowej (Boceprevir ,,Victrelis”, Telprevir ,,Incivo”) • NS5B RNA polimerazy (badania kliniczne) NS3-4A proteaza HCV rozszczepia poliproteiny HCV uwalniając białka HCV niezbędne do jego replikacji. Zastosowanie w trójlekowej terapii (Peg IFN/RBV/Boc lub Tel) poprawa SVR do 66% w genotypie 1.

19. Inhibitory neuraminidazy • Neuramidaza wirusowa powoduje uwolnienie kwasu sialinowego z powierzchni komórki powodując uwalnianie cząsteczki wirusowej. • Po zahamowaniu neuraminidazy hemaglutyniny wirusa grypy przyklejają nowe cząsteczki wirusa do kwasu sialinowego na powierzchni komórki powodując zbijanie się wirusa grypy, uniemożliwiając opuszczenie zakażonej komórki. • Oseltamivir - TAMIFLU • Zanamivir - Relenza

20. Tamiflu-oseltamivir • Aktywny wobec wirusów grypy typu A i B • Rekomendowany przez WHO w leczeniu i profilaktyce ptasiej i świńskiej grypy • Rejestracja od 1 roku życia • Dwie postaci: kapsułki po 75 mg - 10 kapsułek zawiesina 12mg/ml - op.100 ml

21. Dawkowanie Tamiflu w leczeniu grypy • < 15 kg - 30 mg 2xdziennie • > 15kg do 23 kg - 45 mg 2xdziennie • > 23kg do 40 kg - 60 mg 2xdziennie • > 40kg - 75 mg 2xdziennie

22. Zanamivir-Relenza • Aktywny wobec wirusa grypy • Słaba biodostępność RELENZA ( proszek do inhalacji ) – stosowany jedynie w postaci inhalacji

23. Inhibitory dojrzewania • Bevirinat (lek w badaniach klinicznych)-blokuje dojrzewanie HIV poprzez hamowanie ostatniego etapu powstawania białka GAG. • Powstałe wiriony są defektywne, nie mają zdolności zakażania innych komórek.

24. Leki przeciwwirusowe • Największą grupę leków przeciwwirusowych stanowią analogi naturalnych nukleozydów. • Większość z nich to proleki, które stają się aktywne po fosforylacji przez kinazy białkowe wirusów.

25. SYNTETYCZNE ANALOGI GUANOZYNY ACYKLOWIR GANCYKLOWIR RYBAWIRYNA

26. ACYKLOWIRAnalog dezoksyguanozyny • Aktywny wobec wirusów: HSV, VZV, CMV, EBV • Wchodzi w reakcję z polimerazą DNA wirusa, powoduje jej zablokowanie • Łatwo przenika do tkanek w tym OUN, wydalany jest przez nerki Zahamowanie replikacji wirusa

27. Zastosowanie kliniczne ACIKLOVIRU • Zakażenia wirusem ospy wietrznej (VZV) i półpaśca (VZV) oraz zakażenia skóry i błon śluzowych wirusem opryszczki (HSV 1 i 2) (także opryszczka narządów płciowych).  • Stosowany wleczeniu opryszczkowego zapalenia mózgu.

28. Acyclowir-dawkowanie W ospie wietrznej dorośli i dzieci > 40 kg 800 mg 4 x/dobę przez 5 – 7 dni, dzieci młodsze: 80 mg/kg/dobę doustnie W półpaścu dorośli 800 mg co 4 godziny(5x/dobę ) przez 7 dni doustnie W opryszczce wargowej dorośli 200 mg co 4 godziny (5x/dobę przez 5 - 10 dni ) doustnie W opryszczkowym zapaleniu mózgu 10mg/kg m.c. co 8 godzin wlew dożylny

29. ACYKLOWIR • ZOVIRAX fiolki 0,250 i 0,500 tabl. 0,2 0,4 0,8 , zawiesina doustna: 0,2 i 0,4/5ml, • ACIX fiolki 0,250 0,500 • HERPESIN tabl. 0,200 0,400 mg fiolki 0,250 • HEVIRAN tabl.0,2 0,4 i 0,8 • ANTIVIR tabl.0,2,

30. ACYKLOWIR • Acyclovir - 3% maść do oczu, • Cusiviral - 3% i maść do oczu, • Virolex - 3% maść do oczu, • Zovirax - 3 % maść do oczu

31. ACYKLOWIR • Antivir – 5% krem, • Awirol - 5% krem, • Cusiviral - 5% krem, • Virolex - 5% krem, • Zovirax - 5% krem

32. Immunoglobulina przeciw wirusowi VZV • VARITECT • Ampułki po 5 ml, 20 ml i 50 ml • Dawkowanie: profilaktycznie 1 ml /kg mc, leczniczo 2 ml / kg mc

33. GANCYKLOWIR • Nukleozydowy syntetyczny analog guaniny • Aktywny wobec wirusa CMV

34. Gancyklowir • Ze względu na znaczną toksyczność stosowany jest jedynie u chorych z obniżoną odpornością: W ciężkich zakażeniach CMV: • zapalenie siatkówki • zapalenie płuc • zapalenia przewodu pokarmowego • zakażeniu CMV w AIDS

35. GANCYKLOWIR • Preparaty : CYMEVENE (fiolki 0,5, kaps.0,25) CYMEVEN (fiolki 0,5 ) CYMEVAN(flakony 0,5 ) CYTOVENE, VALCYTE( iv i po,implanty doszklistkowe )

36. GANCYKLOWIR - dawkowanie • 5 mg/kg mc 2 x na dobę przez 14 -21 dni we wlewie dożylnym co najmniej przez 1 godzinę(stężenie leku nie większe niż 10 mg/ml ) • Leczenie podtrzymujące (dorośli ) doustnie 3 x 1 g lub 6 x 500 mg

37. Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na gancyklowir • Nie zaleca się stosowania w przypadku znacznej neutropenii (liczba granulocytów <500/ml), małopłytkowości (<25 000/ml) • Ostrożnie podawać chorym z niewydolnością nerek (konieczne jest zmniejszenie dawki) • W badaniach przedklinicznych wykazano działanie teratogenne i karcinogenne; gancyklowir hamuje również spermatogenezę i upośledza płodność • Ostrożnie u osób w podeszłym wieku

38. Działania niepożądane • Uszkodzenie szpiku: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, eozynofilia • Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zapalenie trzustki • Zaburzenia neurologiczne (drgawki, bóle głowy) i psychiczne • Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika, zwiększenie aktywności LDH i AST, ALT, FA, hipopokaliemia,hiponatremia,hipoglikemia, kwasica • Zab. rytmu serca, duszność

39. Immunoglobulina przeciw CMVCYTOTECT • Głównie IgG, śladowe IgA i IgM fiolki: 1g/10 ml, 2g/20 ml, 5g/50 ml Podaje się we wlewie doż., maksymalna dawka jednorazowa 150 mg/kg m.c.

40. Rybawiryna • Analog guanozyny • Niekompetytywny inhibitor RNA polimerzy in vitro • Aktywna wobec wirusów RNA (HCV, RSV wirusy wywołujące gorączki krwotoczne) • Nie wykazuje aktywności p-HCV w monoterapii

41. Dawkowanie rybawiryny

42. INTERFERONY • Są to małocząsteczkowe glikoproteiny wytwarzane przez komórki organizmu zakażonego wirusem. • INTERFERONY α ß Ύ

43. Interferony Działanie: wspomagają rozpoznawanie antygenów wirusowych, zwiększają aktywność komórek T, NK i makrofagów. Hamują replikację wirusa w zakażonej komórce. Działanie: • przeciwwirusowe • immunomodulacyjne • antyproliferacyjne

44. INTERFERONYcharakterystyka W leczeniu zakażenia HCV mają zastosowanie: • Rekombinowane IFN alfa (różniące się składem aminokwasów) • Pegylowane IFN alfa ( zawierające rekombinowane IFN alfa, różniące się wielkością cząsteczki pegylującej) • Naturalne IFN alfa z ludzkich leukocytów

45. Interferony pegylowane • Peg IFN alfa: alfa2a z cząsteczką Peg o wielkości 40kD(metabolizm wątrobowy) (PEGASYS) • PegIFN alfa: alfa2b z cząsteczką Peg o wielkości 12 kD (wydalanie przez nerki) (PEGINTRON)

46. PEGINTRON50, 80,100, 120,150 µg/0,5 ml • Dawkowanie 1x w tyg.podskórnie, w monoterapii : 0,5 lub 1,0µg/kg/tydzień terapia skojarzona: 1,5µg/kg/tydzień

47. PEGASYS peginterferon α-2a Roche • 1 ampułkostrzykawka zawiera 135µg lub180 µg peginterferonu alfa2a w 0,5 ml roztworu do wstrzyknięć (podskórnie w skórę brzucha lub uda )

48. Rybawiryna (Copegus, Rebetol) • Należy podawać rano i wieczorem z posiłkiem • Nie stosować w monoterapii • Stosować zawsze w skojarzeniu z peginterferonem α albo interferonem alfa

49. Działnia niepożądane w leczeniu skojarzonym (PegIFN i RBV) • Odczyn w miejscu podania • Ból głowy, gorączka,objawy grypopodobne • Zmniejszenie masy ciała • Depresja, myśli samobójcze,drażliwość, bezsenność, niepokój, zaburzenia koncentracji • Łysienie, świąd, suchość skóry • Niedoczynność lub nadczynność tarczycy • Niedokrwistość, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia

50. Leczenie zakażeń HCV • Wskazania • Chorzy z ostrym i przewlekłym zapaleniem wątroby t. C oraz wyrównaną marskością wątroby. • Chorzy z pozawątrobowymi objawami zakażenia HCV.