Leki przeciwnowotworowe

1. Leki przeciwnowotworowe Anna Wiela-Hojeńska, Krystyna Orzechowska-Juzwenko Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu

2. Chemioterapia podstawowa metoda leczenia nowotworów rozsianych oraz metoda wspomagająca leczenie nowotworów ograniczonych

3. Zasady współczesnego leczenia nowotworów  Leczenie należy rozpoczynać jak najwcześniej  Należy dążyć do maksymalnego zniszczenia populacji komórek nowotworowych  Stosować największe tolerowane dawki leków z przerwami  Terapia powinna wybiórczo niszczyć tkankę nowotworową z minimalnym i odwracalnym uszkodzeniem prawidłowych tkanek chorego

4. Zasady współczesnego leczenia nowotworów  Racjonalna chemioterapia wymaga uwzględnienia wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy (okres od jednego do drugiego podziału komórki) G1- faza wzrostu; S – faza aktywnej syntezy DNA; G2– faza wzrostu; M – faza mitozy  pod względem ingerencji w proliferację komórkową wyróżniamy leki – nieswoiste; swoiste dla cyklu (niszczące komórki znajdujące się w cyklu komórkowym, słabiej działające na fazę G0 – fazę nieproliferacji); swoiste dla fazy

5. Zasady współczesnego leczenia nowotworów  Ustalając leczenie należy brać pod uwagę nie tylko rodzaj nowotworu ale także charakterystykę jego wzrostu, stopień zaawansowania procesu rozrostowego  Od początku do końca choroby należy prowadzić terapię wspomagającą i ochronną  Terapia wielolekowa (polichemioterapia) daje lepsze wyniki niż stosowanie pojedynczych leków

6. Zasady współczesnego leczenia nowotworów  Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie Farmakogenetyczne aspekty optymalizacji chemioterapii nowotworów Chronoterapia Chemioprewencja (polega na hamowaniu i odwracaniu molekularnego i komórkowego procesu karcynogenezy – retinoidy, witamina E, witamina C, selen, kwas foliowy)

7. Podział leków przeciwnowotworowych leki alkilujące  antymetabolity kwasu foliowego, pirymidyn i puryn, analogi nukleozydów  topoizomerazo-aktywne leki  antybiotyki cytostatyczne  alkaloidy  taksany  lignany  enzymy  hormony  inne leki przeciwnowotworowe

8. Leki alkilujące • mechanizm działania: tworzenie wiązań kowalencyjnych z grupami funkcyjnymi DNA (fosforanowymi, aminowymi, sulfhydrylowymi, hydroksylowymi, imidazolowymi) oraz z adeniną, cytozyną, guaniną, atomami tlenu i azotu, zahamowaniewzrostu komórek oraz ich zdolności do podziału i różnicowania się • działają nieswoiście • niszczą komórki znajdujące się w okresie fazy podziału • uszkadzają granulocyty i limfocyty w ciągu 8 h od podania dużej dawki • po 2-3 tygodniach występuje erytrocytopenia i trombocytopenia • szpik regeneruje się po 4-6 tyg. od zakończenia ostatniego cyklu

9. Leki alkilujące Pochodne iperytu azotowego (bis-chloroetyloaminy) • chlormetyna, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan Pochodne etylenoiminy • tiotepa Estry kwasu sulfonowego • busulfan Pochodne nitrozomocznika • karmustyna, lomustyna, semustyna, fotemustyna, bendamustyna, streptozocyna Triazeny • dakarbazyna, temozolomid Inne • cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna

10. Antymetabolity • hamują syntezę DNA, RNA i białek w szybko dzielących się komórkach nowotworowych • swoiste fazowo, zabijają komórki w fazie S

11. Antymetabolity Antagoniści kwasu foliowego • metotreksat, edatreksat, trimetreksat, raltitreksed, pemetreksed Antagoniści pirymidyn • fluorouracyl, kapecytabina, uracyl + tegafur, eniluracyl Antagoniści puryn • merkaptopuryna Analogi nukleozydów • cytarabina, azacytydyna, gemcytabina, fludarabina, kladrybina, pentostatyna

12. Topoizomerazo-I-aktywne lekidziałają w czasie wszystkich faz cyklu, niezależnie od szybkości wzrostu nowotworu kamptotecyna irinotekan topotekan

13. Antybiotyki cytostatyczne Antracykliny • I generacji • daunorubicyna, doksorubicyna • Il generacji • aklarubicyna, epirubicyna, zorubicyna, mitoksantron, pirarubicyna, walrubicyna daktinomycyna plikamycyna bleomycyna peplomycyna mitomycyna

14. Alkaloidy winkrystyna, winblastyna, windezyna, winorelbina Taksany paklitaksel, docetaksel Lignany etopozyd, tenipozyd Enzymy asparaginaza

15. Hormonoterapia nowotworów wymagających do swego wzrostu hormonów wytwarzanych przez narządy, w których ma miejsce rozrost nowotworowy opiera się na zmianie środowiska hormonalnego w tkankach nowotworowych, co wpływa hamująco na wzrost nowotworu

16. Hormony Glikokortykosteroidy Hormony płciowe • estrogeny, androgeny antyestrogeny, antyandrogeny, progestyny, analogi lutropiny Inhibitory aromatazy • aminoglutetimid • II generacji • formestan, anastrozol, letrozol, worozol • III generacji • eksemestan

17. Inne leki przeciwnowotworowe hydroksykarbamid prokarbazyna mitotan altretamina amsakryna razoksan eliptynium bizantren tretinoina miltefosyna

18. Immunoterapia polega na postępowaniu zmierzającym do pobudzenia obrony immunologicznej organizmu

19. Terapia genowa najnowocześniejsza, działająca na struktury molekularne, metoda leczenia nowotworów opiera się na ingerencji w proces rozwoju nowotworu polegający na aktywacji onkogenów i inaktywacji genów przeciwnowotworowych

20. Inhibitory matriksmetaloproteinaz  matriksmetaloproteinazy należą do rodziny enzymów zaangażowanych w proces degradacji macierzy (matrix) zewnątrzkomórkowej  destrukcja zewnątrzkomórkowej macierzy może ułatwiać inwazję nowotworu  zahamowanie aktywności matriksmetaloproteinaz utrudnia inwazję nowotworu, upośledza unaczynienie tkanki nowotworowej, prowadzi do hamowania procesu angiogenezy i powstawania przerzutów  do najbardziej znanych inhibitorów matriksmetaloproteinaz należą: marimastat, batimastat i prinomastat

21. Modulatory przekazu sygnałów  związki te w różny sposób hamują przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych za proces proliferacji i różnicowania komórek nowotworowych i dzięki temu zapobiegają rozrostowi tkanki nowotworowej  do modulatorów przekazu sygnałów należą: imatinib i gefitinib

22. Przeciwciała monoklonalne • rituksumab • trastuzumab • gemtuzumab • cetuksimab • bewacizumab ich działanie jest skierowane przeciwko antygenom obecnym w komórkach nowotworowych

23. Znaczny postęp w leczeniu nowotworów stanowi chemioterapia wielolekowa, polegająca na stosowaniu najbardziej odpowiednich dla danego nowotworu kombinacji leków cytostatycznych, podawanych w odpowiedniej sekwencji

24. Skojarzona chemioterapia przeciwnowotworowa

25. Główny cel postępowania leczniczego w chorobach nowotworowych wyprowadzenie chorego z ewolucyjnej fazy choroby oraz jak najdłuższe utrzymanie uzyskanej poprawy, co pozwala na przedłużenie życia i zachowanie sprawności chorego

26. Leki zmniejszające toksyczność leków przeciwnowotworowych • Leki przeciwwymiotne (ondansetron – Zofran, tropisetron – Navoban, granisetron – Kytril, palonosetron – Aloxi, ramosetron – Nasea) • Lek zapobiegający kardiotoksycznemu działaniu antybiotyków antracyklinowych – deksrazoksan – Cardioxane • Lek zapobiegający niepożądanym działaniom cisplatyny – amifostyna • Lek zapobiegający niepożądanym działaniom cyklofosfamidu i ifosfamidu na pęcherz moczowy – mesna – Uromiteksan • Lek zmniejszający toksyczny wpływ metotreksatu na szpik kostny i błonę śluzową przewodu pokarmowego – folinian wapniowy - leukoworyna

27. Kierunki optymalizacji leczenia nowotworów Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie Farmakogenetyczne aspekty chemioterapii przeciwnowotworowej Chronoterapia

28. Terapia monitorowana stężeniami leków w płynach organizmu(Therapeutic Drug Monitoring - TDM) działanie zmierzające do takiego dawkowania leku u chorego, aby uzyskane stężenia mieściły się w zakresie przedziału terapeutycznego

29. Istota terapii monitorowanej stężeniem leku zależność między działaniem farmakologicznym a stężeniemsubstancji leczniczej we krwi lub w innym dostępnym do analizy materiale biologicznym

30. Czynniki warunkujące skuteczność terapeutycznego monitorowania leków wykorzystywanie zasad farmakokinetyki  łączne analizowanie otrzymanego wyniku z obserwacją stanu klinicznego chorego  kontrolowanie innymi dostępnymi metodami działania farmakologicznego stosowanych leków

31. Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii w przypadku większości leków przeciwnowotworowych brak danych dotyczących zależnościmiędzy ich stężeniem we krwi i w tkance nowotworowej a działaniemfarmakologicznym skutki działania cytostatyków mogą być oceniane dopiero po długim okresie obserwacji  istnieje duże zróżnicowanie wrażliwości chorych na te same dawki leków

32. Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii  istnieją znaczne różnice wewnątrz- i międzyosobnicze w zakresie farmakokinetyki leków przeciwnowotworowych w zależności od okresu choroby i wielkości stosowanej dawki właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne cytostatyków nie zostały w pełni poznane, jak również zależność pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a skutecznością ich działania

33. Przyczyny ograniczonego zastosowania terapeutycznego monitorowania leków w onkologii  leki przeciwnowotworowe często są podawane z przerwami, co utrudnia uzyskanie stężenia stacjonarnego zapewniającego równowagę między stężeniem leku we krwi a jego działaniem na receptor  stosowanie chemioterapii wielolekowej może prowadzić do interakcji, zmieniających zależność między stężeniem cytostatyków we krwi a obserwowanym efektem farmakologicznym

34. Metotreksat (MTX) antagonista kwasu foliowego cytostatyk z grupy antymetabolitów  silnie hamuje dehydrogenazę tetrahydrofolianową oraz syntetazę tymidylanową, zaburza syntezę DNA, RNA, białek  stosowany w ostrej białaczce limfoblastycznej, szpikowej, oponowej postaci białaczki, raku piersi, jajnika, płuca, nowotworach litych głowy, szyi

35. Metotreksat  stosowany zakres dawek – 0,5 do 88 g/m² p.c.  ze względu na dużą toksyczność terapię monitorowaną jego stężeniami w organizmie należy prowadzić u wszystkich chorych otrzymujących lek w przypadku stosowania małych dawek MTX postępowanie to może być zaniechane

36. Wskazania do monitorowania stężeń metotreksatu (MTX)  leczenie dużymi dawkami leku z ochroną folinianem wapniowym  współistniejąca niewydolność wątroby, nerek, obecność płynu wysiękowego w jamach ciała  równoczesne stosowanie innych leków nasilających toksyczność cytostatyku

37. Terapeutyczne monitorowanie MTX  dla MTX nie ma ustalonego jednoznacznie przedziału stężeń terapeutycznych  dla komórek nowotworowych stężenia MTX > 1 mol/L są uważane za cytotoksyczne  efekt cytotoksyczny MTX zależy od jego stężenia w surowicy, czasu ekspozycji na lek i od odsetka komórek znajdujących się w fazie S (faza aktywnej syntezy DNA)

38. Terapeutyczne monitorowanie MTX niebezpieczeństwo nawrotu choroby jest tym mniejsze, im większe jest stężenie w stanie stacjonarnym  u dzieci chorych na ostrą białaczkę, leczonych dużymi dawkami MTX w 24 h wlewie, niebezpieczeństwo nawrotu choroby jest mniejsze, gdy stężenie leku w stanie stacjonarnym > 16 mol/L  oznaczanie stężeń i parametrów farmakokinetycznych MTX pozwala na ujawnienie chorych o dużym ryzyku toksyczności zmniejszona eliminacja leku u chorych z okresem półtrwania dłuższym niż 3,5hw czasie pierwszych 24 h po zakończeniu wlewu

39. Terapeutyczne monitorowanie MTX oznaczenie stężenia metotreksatu umożliwia wykrycie przypadków, w których nie wystarcza standardowe dawkowanie folinianu wapniowego oraz pozwala określić możliwie najwcześniejszy moment zaniechania ochrony folinianem wapniowym  jeśli stężenie cytostatyku w czasie 48 h po rozpoczęciu terapii jest > 1mol/L, należy dawkę folinianu wapniowego zwiększać o 10mg/m² co 3 h

40. Terapeutyczne monitorowanie MTX jeśli stężenie jest >10 mol/L dawkę folinianu wapniowego należy zwiększać o 100mg/m2 co 3 h  postępowanie to utrzymuje się do czasu, gdy stężenie MTX zmniejszy się < 0,5 mol/L  następnie podaje się standardowe dawki do chwili, gdy stężenie leku zmniejszy się < 0,1 mol/L

41. Terapeutyczne monitorowanie MTX zbyt późne włączenie do leczenia lub podanie zbyt małej dawki folinianu wapniowego może prowadzić do wystąpienia nieodwracalnych skutków toksycznych wywołanych przez cytostatyk  zbyt długie stosowanie folinianu wapniowego w dużej dawce może istotnie zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe MTX

42. Stężenia krytyczne metotreksatu

43. Parametry wskazujące na wzmożone ryzyko toksyczności

44. Monitorowanie stężeń MTX powinno być rozpatrywane w kontekście całości obrazu klinicznego  konieczne jest prowadzenie systematycznych badań biochemicznych  podstawowy zestaw badań laboratoryjnych, które powinny być wykonane obejmuje: stężenie kreatyniny, mocznika, fibrynogenu, sodu, potasu, chloru, bilirubiny, aktywność enzymów wątrobowych, liczbę w krwi obwodowej leukocytów, granulocytów, płytek krwi, hematokryt, parametry równowagi kwasowo-zasadowej, pomiar dobowej ilości moczu

45. Niepożądane działania metotreksatu uszkodzenie szpiku  zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego  nudności i wymioty  biegunka  wyłysienie  zapalenie lub marskość wątroby

46. Niepożądane działania metotreksatu upośledzenie czynności nerek podrażnienie spojówek  zaburzenia czynności OUN  uczulenie  zapalenie płuc – reakcja nadwrażliwości  działanie teratogenne

47. Sposoby ochrony przed toksycznym działaniem MTX stosowanie karboksypeptydazy, asparaginazy  stosowanie folinianu wapniowego (Leukoworyny) – nie później niż 24 h po podaniu cytostatyku  nawadnianie chorego  alkalizowanie moczu do pH>6,5

48. Interakcje metotreksatu

49. Genetycznie ukierunkowana terapia monitorowana łączne wykorzystanie farmakogenetyki i tradycyjnej terapii monitorowanej stężeniami leków w organizmie do zwiększania skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii

50. Genetycznie ukierunkowana terapia monitorowana oznaczanie fenotypu i genotypu chorego przed rozpoczęciem leczenia pozwala na modyfikację dawki a priori