TROMBOLİTİK TEDAVİ

1. TROMBOLİTİK TEDAVİ Dr. Kadir Geylani KORUR

7. Antiplatelet Ajanlar • Abciximab (ReoPro) • Asetilsalisilik asit (Aspirin) • Clopidogrel bisülfat (Plavix) • Eptifibatid (İntegrilin) • Tiklopidin hidroklorid (Ticlid) • Tirofiban hidroklorid (Aggrastat)

8. Abciximab (ReoPro) • GP IIb/IIIa reseptörüne nonkompetitif bağlanma • Platelet, endotel ve düz kaslardaki vitronektin reseptörünü etkilemekte • Yükleme dozunu takiben %80 platelet blokajı • Serbest form yarılanma süresi 10 – 30 dk. • Karotid ve vertebrobaziler arterlerdeki tromboliz sırasında trombusun taze akümülasyonunda etkili • Median kanama zamanı 30 dk. üzerinde (bazal 5 dk.) • İnfüzyon kesilmesini takiben 12 – 24 h içinde 12 dk. altına inmekte • 5 ml’lik flakonda 10 mg (2 mg/ml)

9. Kontraendikasyonlar : • Kanama • Son 7gün içinde antikoagülan terapi (PT < 1,2 olana kadar) • Trombositopeni (plt < 100,000 cell/micl) • Vaskülit öyküsü • Gebelik • Aktif veya Yakın zamanda (< 6 hafta) geçirilmiş internal kanama/cerrahi • Son 2 yılda CVO öyküsü • Ciddi HT (sist P > 200 mmHg)

10. Yan etkiler: • Kanama • Trombositopeni (genellikle ilk 24 h içinde) • Hipersensitivite reaksiyonları • Yükleme: 0,25 mg/kg IV • İnfüzyon: 0,125micg/kg/dk 12 h (max 10 micg/kg/dk • Subterapotik düzeyde heparin: IV bolus 2,000 Ü, takiben 500 Ü/h infüzyon • Doz: • Yan etki durumunda abciximab ve heparin stop, ciddi trombositopeni durumunda platelet transfüzyonu (50,000 cell/micl)

11. Asetilsalisilik asit (Aspirin) • Düşük dozlarda (80 mg) COX inhibisyonu ile TXA2 yapımını önlemekte ve vazokonstriktör etki • Yüksek dozlarda (1,000 mg) endotel PGI2 inhibisyonu, antiagregan ve vazodilatör etki • Kontraendikasyonlar: • Aktif kanama • Bilinen aspirin hipersensitivitesi • Hepatik veya renal yetmezlik • Hipoprotrombinemi veya diğer kanama bozuklukları • Yan etkiler: • Kanama (%7) • Gİ distres (%20) • Asit-baz dengesi bozuklukları (toksik dozlarda) • Renal atılım, yarılanma ömrü 15 dk.

12. Clopidogrel bisülfat (Plavix) • ADP-induced platelet agregasyon inhibisyonu • Reseptöre bağlanarak GPIIb/IIIa inhibisyonu • Stent restenozlarında aspirinden daha potent • Yüksek stres durumlarında plt agregasyonu proteinkinazC Aaktivasyonu ile DAG’den bağımsız olmakta (aspirin etkisiz) • Kontraendikasyonlar diğerleriyle aynı • Yan etkiler: • Kanama: Gİ %2, intrakraniyal %0,4 • Nötropeni/agranülositoz • Nonhemorajik Gİ semptomlar %27,1 • Rash %15,8 • TTP (ilk 2 hafta içinde)

13. 75 mg tablet formu • Tek oral doz sonrası doz bağımlı olarak 2 h platelet agregasyonu, tedavi devam ederse 3-7 gün • Tedavi sonrası 5 gün içinde kanama zamanı ve platelet agregasyonu normale dönmekte • Acil prosedürlerde 300 mg oral doz efektif • ADP reseptörüne nonreversibl bağlandığı için yan etki durumlarında platelet transfüzyonu

14. Eptifibatid ( İntegrilin) • Siklik heptapeptid yapıda • Abciximab ile karşılaştırıldığında GPIIb/IIIa reseptörüne daha spesifik ve reversibl bağlanmakta • Kontraendikasyonlar: • Kanama • Diğer GPIIb/IIIa inhibitörlerinin kullanılması • Trombositopeni (100,000 cell/micl) • Serum Cr yüksekliği ( > 2 mg/dl ) • Renal dializ • Son 7 gün içinde oral antikoagülan terapi, PT < 1,2 • Vaskülit hikayesi • Gebelik

15. Plazma yarı ömrü 2,5 h, sabit plazma seviyesi 4-6 h • İnfüzyon kesilmesini takiben 4-6 h içinde plt inhibisyonu ve kanama zamanı hızla düşmekte • 2-8 C ‘de saklanmalı, ışıktan korunmalı • 10 ml flakon 20 mg, 100 ml 75 mg içermekte • Doz: • 180 micg/kg IV bolus yavaş (1-2 dk) • 2 micg/kg/dk 24 h IV infüzyon (1 micg/kg/dk Cr 2-4 mg/dl ise) • İkinci IV bolus 180 micg/kg 10 dk’da • Serum Cr 1-2 mg/dl ise doz ayarlaması gerekli değil ve reseptöre reversibl bağlanması dolayısıyla abciximaba göre olsı komplikasyon kontrolü daha kolay

16. Tiklopidin hidroklorid (Ticlid) • İrreversibl ADP-induced platelet-fibrinojen binding blokajı ile plt agregasyon ve degranülasyonunu inhibe etmekte • 250 mg ticlid, 650 mg aspirinden daha efektif • Akut stent restenozunda ticlid+aspirin, oral antikoagülan+aspirine göre daha efektif • Kontraendikasyonlar: • İlaca karşı hipersensitivite • Nötropeni/trombositopeni/TTP öyküsü • Aktif patolojik kanama • Ciddi karaciğer yetmezliği

17. Yan etkiler: • Nötropeni/agranülositoz (%2,4 4-6 hafta), TTP (%0,05-0,25 3-4 hafta) (2 haftada 1 kontrol) • Gİ: diare, mide bulantısı • Hemorajik etkiler • Rash (11 gün) • 250 mg tablet formu, 2x1 tb, min 3 gün • Peak plazma seviyesi 2 h, ilk 4 günde plt agregasyon inhibisyonu >%50, %60-80 8-11 günlerde • İlaç kesilmesini takiben 2 hafta içinde KZ’da azalma • Karaciğer disfonksiyonlarında plazma seviyesi yükselmekte

18. Tirofiban hidroklorid (Aggrastat) • Fibrinojen-GPIIb/IIIa bağlanmasının reversibl antagonisti • Yükleme dozunu takiben 30 dk içinde >%90 platelet agregasyon inhibisyonu • Plazma yarı ömrü 2 h • İlacın kesilmesini takiben plt fonksiyonlarında 4 h içinde normale dönüş • Rölatif kontraendikasyonlar eptifibatid ve abciximab ile benzer • 0,4 micg/kg/dk IV 30 dk’da, takiben 0,1 micg/kg/dk IV infüzyon 12-24 h

19. Trombolitik Ajanlar • Reteplase (Retavase) • Streptokinaz (Streptase) • Tissue plazminogen activator (Activase) • Ürokinaz (Abbokinaz)

20. Reteplase (Retavase) • Plazminojen plazmin oluşumunu sağlamakta • T-PA’dan daha az fibrin spesifik • Kontraendikasyonları diğer trombolitik ajanlarla aynı • Yan etkiler: • Kanama • Hipersensitivite reaksiyonları • Ateş • Yarılanma ömrü 14-18 dk, karaciğerden atılmakta • 10 Ü flakonlarda 10 ml steril su ile 1 Ü/ml konsantrasyonda hazırlanır • İntratrombik doz 2-5 Ü, 0,5 Ü/h arteryel, 1 Ü/h venöz kullanım, 24 h > 24 Ü geçmemeli • Yan etki durumunda retavase stop, TDP

21. Streptokinaz (Streptase) • Plazminojen ile aktif bir kompleks oluşturup, bağlı olmayan plazminojeni plazmine çevirir, ayrıca bu kompleks fibrinojen, F5 ve F7’nin yıkımnı da katalizler • Kontraendikasyonlar: • Aktif internal kanama • Yakın zamanda (2 ay) CVO/cerrahi • İntrakraniyal neoplazm • Yan etkiler: • Kanama • Allerjik reaksiyonlar: ürtiker, mide bulantısı, baş-kas ağrısı, bronkospazm, periorbital şişlik, anjionörotik ödem

22. 750,000 IU/500 ml NS/DW (150,000 IU/100ml) • Trombus içine bolus 50,000 IU • Takiben 12 h 5,000 IU/h IV infüzyon, tedavi süresince 2,500 IU/h • Yarılanma ömrü<30 dk • Allerjik reaksiyonlarda; antihistaminik ve/veya KS, şiddetli durumlarda streptase stop, IV adrenerjik+antihistaminik+KS • TDP • Anistreplaz: streptokinaza göre yarı ömrü uzun IV olarak 2-5 dk aritmi, hipotansiyon

23. Ürokinaz • Plazminojen plazmin direk dönüşümü • Streptokinaza duyarlı kişilerde kullanılmakta • Kontraendikasyonlar diğer trombolitiklerle aynı • Yan etkiler: • Kanama • Bronkospazm/rash • Ateş; %2-3, tedavide asetominofen • Vücuda yabancı bir protein değil • 750,000 IU UK-250 ml DW/NS (kons:3000 IU/ml) • 25 mg mannitol+45 mg NaCl+250,000 IU içeren flakon

24. Doz ve metod: • Trombus içine: 30,000-60,000 IU • İnfüzyon: 4000 IU/dk 2 h (80 ml/h) 2000 IU/dk 2 h (40 ml/h) 1000 IU/dk 8 h (20 ml/h); bu dozda periyodik anjiografik monitorizasyon ile devam • Sistemik heparinizasyon; kateter etrafında pıhtı formasyonunun önlenmesi (PTT 40-50 s) • Serum yarılanma ömrü 20 dk • Karaciğerden atılmakta • 12-24 h için plazma plazminojen ve fibrinojen seviyelerinde düşme • TDP

25. T-PA (Activase) • Fibrine bağlı plazminojeni hızla aktive eder • Serbest plazminojene afinitesi düşük • Fibrin selektif (ürokinaz ve streptokinazdan farklı) • 50 mg vakumlu flakon, dilüe edilerek NS/DW • Önerilen konsantrasyon 1 mg/ml • Minimal konsantrasyon 0,2 mg/ml • Daha fazla dilüsyon presipitasyona ve tüp içinde bağlanmaya yol açarak total dozu azaltmakta

26. Önerilen intratrombik doz 5-10 mg • Önceleri kiloya bağlı doz 0,05-0,1 mg/kg/h devamlı infüzyon • Günümüzde 0,5-1 mg/h infüzyon • Maksimal doz 50 mg • Subterapotik heparin kullanılabilir • İlacın %50’si 5 dk içinde KC’den atılmakta • Yan etki durumunda t-PA ve heparin stop • TDP

27. Heparin Sodyum • Antitrombin-III’e bağlanarak yapısını değiştirmekte ve antitrombin-III’ün trombine hızla bağlanarak blokaj sağlar • Heparin-antitrombin-III kompleksi trombini inaktive etmesine rağmen LMH-antitrombin kompleksi FX’ya daha spesifiktir • Fibrine bağlı trombine etki etmez • Kronik veya intermittan kullanımı antitrombin-III aktivitesini azaltabilir ve tromboz riskini artırabilir

28. Kontraendikasyonlar: • Heparin sensitivitesi • Düzeltilemeyen kanama • Trombositopeni • Hemofili • Bakteriyel endokardit • Fazla miktarda etanol alımı • Yan etkiler: • Hemoraji (%3-8) • Akut trombositopeni • Hipersensitivite, döküntü, ateş, ürtiker (%2-5) • Vasospastik reaksiyonlar • Anafilaktik şok (nadir)

29. 50,000 U 500 ml NS/DW (100 IU/ml) • 5,000 U IV bolus ( <70 kg ise 2500-5000) • 800-1,000 U/h IV infüzyon • PTT 1,5-2,5 katı olmalı, her 4 saatte kontrol • Max. aktivite 30. dk • Yarılanma ömrü 90 dk, kc’den atılmakta • Yan etki durumunda prosedür öncesi 6 h stop veya • IV protamin 10 mg/1,000 U (diabetiklerde insülin ile birlikte verilmeli) • Nörogirişimsel prosedürlerde 60-100 U/kg, ACT 300 s

30. En önemli yan etki trombositopeni • Tip I ( nonimmün); %15-30 oranında, self-limited, terapi sonrası 3-4 gün sürmekte • Tip II (immün), Ig G kaynaklı olup daha nadir ancak irreversibl platelet agregasyonu ile tromboembolik olaya yol açabilir (white clot sendromu) • ACT monitorizasyonu önemli

31. Warfarin Sodyum (Coumadin) • F II, VII, IX, X sentezinde K vitamininin kullanıldığı epoksit redüktaz inhibisyonu • Etki 8-12 h sonra • Gebelik ve süt veren annelerde kontraendike • 2, 2.5, 5, 7.5, 10 mg oral formlar (PT 1,5-2,5 katı olacak şekilde) • Yükleme dozunu takiben 2-7 günlerde efektif antikoagülasyon • 4-5 gün sürmekte • Yarılanma ömrü 60 h, renal atılım

32. İntravasküler girişimlerde birkaç gün • İşlem öncesi 4-6 h heparinle yer değiştirilebilir Özellikle PT<15s ise) • Yan etki durumunda TDP verilebilir • Diğer; 25-50 mg K vit. işlemden 4 h önce • Vit K etkisi 24 h sonra • Heparinden farklı olarak etkisi 8-12 h sonra

33. Enoxaparin (Lovenox) • LMW heparin grubundan olup trombin formasyon inhibisyonu heparinden az ancak F Xa inaktivasyonu için daha fazla afinite • Yan etkiler heparine oranla daha dfüşük • Daha uzun yarı ömür • Protamin sülfat ile komplet nötralizasyon yok • Her 1 mg, F Xa üzerinde 1,000 Ü heparin etkisine eşdeğer • Önerilen doz 30-40 mg sc ancak serebrovasküler hastalarda yüksek doz

34. Hirudin/Lepirudin (Refludan) • Heparinden daha küçük boyutta olup pıhtı bağlı trombine direk etki edebilir, antitrombin III’e gereksinim yok • Heparin bağlı tip II trombositopenide etkili • aPTT ile takip edilmekte • 0,2-0,4 mg/kg yükleme dozunu takiben0,15 mg/kg/h

35. İntraarteryel Trombolitik Terapi • Kesin kontraendikasyonlar: • Aktif ya da yakın zamanda (10 gün) internal kanama • İrreversibl extremite sensorimotor defisit • 2 ay içinde geçirilmiş stroke (TIA) veya 6 ay içinde CVO • İntrkraniyal neoplasm veya 3 ay içinde kraniyotomi • Protrüde mobil sol kardiyak trombus

36. Rölatif kontraendikasyonlar: • Gİ kanama öyküsü • 10 gün içinde major cerrahi/bx • Yakın zamanda travma • Yakın zamanda CPR • Kontrol edilemeyen HT (sist P>180 mmHg, diast. P >110mmHg • Kardiyak emboli • SBE • Koagülopati • Pregnansi ve postpartum period <10 gün • Ciddi CVO • Diabetik hemorajik retinopati

37. SK: pl hl 30 dk, 1,500IU/ml, intratrombik 20,000-50,000IU, heparin +/- • UK: pl hl 15 dk, 3,000IU/ml, intrtrombik 250,000-500,000 IU,infüzyon 4,000 IU/h-2 h, sonra 2,000 IU/h-2 h, 1,000IU/h ile devam, heparin full terapotik doz • Rt-PA: pl hl 5 dk, 0,2 mg/ml, intratrombik 5-10 mg, infüzyon 0,5-1 mg/h, subterapotik heparin (2500 U IV bolus+500 U/h IV infüzyon) • Reteplase: pl hl 15 dk, 0,5 U/ml, intratrombik 2-5 U, infüzyon 0,5-1 U/h, subterapotik heparin

38. Akut strok sendromlarında trombolitik tedavi • İlk 6 saat içinde başlanmalı • Tedavi KE: • Plt<100,000 cell/micl, Hct>%25, INR>1,7 • Kontrol edilemeyen HT (>180/100 mmHg) • AMI takiben Perikardit • <30 gün travma • <90 gün kafa travması • Aktif veya <30 gün hemoraji • Kanama diyatezi

39. rt-PA kons. 0,1-1 mg/ml • Heparin ile karışyırılmamalı (inkompetibl) • İnfüzyon 1-10 mg/h • Max. 10 mg (20 mg kullanılabilir ancak efektivitesi yok • Sistemik heparin – • 30 dk seri anjiogramlar • 5-10 dk nörolojik takip • İatrojenik embolizasyonda: ReoPro 0,25 mg/kg IV bolus 10 micg/dk 12 h infüzyon

40. PE’de Trombolizis • Endikasyonlar: • Şok, hipotansiyon veya diğer sistemik hipoperfüzyon • Sağ ventriküler disfonksiyon • Kontraendikasyonlar: • Aktif kanama • CVO hikayesi • 3 ay içinde intrkraniyal cerrahi • İntrakraniyal neoplasm, AVM, anevrizma • Kanama diyatezi • KKontrol edilemeyen HT

41. Streptokinaz: 250,000 U 30 dk, 100,000 U/h 24 h 1977 • UK: 4,400 U/kg 10 dk, 4,400 U/kg/h 12-24 h 1978 • rt-PA: 100 mg 2 h 1990 • Kateter aracılı tromboliz: 2,200 IU/kg yükleme dozu, 2,200 IU/kg/h 24 h, heparin 500 U/h

42. DVT’nda tromboliz • rt-PA: 10 mg+490 ml NS (0,02 mg/ml), 1 mg/h veya 50 ml/h (doz 0,25-1 mg/h titre edilerek), heparin 2,500 U bolus 500 U/h IV infüzyon (PTT <60s) • UK: 10 U flakon + 240 ml NS (0,04 U/ml-1 U/ml), i nfüzyon hızı 0,8-1 U/h, heparin 400-500 U/h • 6-8 h rutin PTT, PT, fibrinojen, Hg/Hct ve platelet • Fibrinojen <100 mg/dl ise trombolitik doz 1/2

43. Kaynaklar: • Kandarpa K, Aruny JE. Handbook of Interventional Radiologic Procedures. • Morris P. Interventional and Endovascular Therapy of the Nervous System. • Kessel DO, Patel JV. Current trends in thrombolysis: implications for diagnostic and interventional radiology. Clin Rad (2005) 60, 413-424 • Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Pharmacology 2nd edition