Dr n. med. Hanna Romanowska Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii,

1. Dlaczego tak ważne są badania przesiewowe noworodków w kierunku zaburzeń β-oksydacji kwasów tłuszczowych? Dr n. med. Hanna Romanowska Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM Szczecin 10.05.2012

2. Prezentacja przypadku 6-miesięcznej dziewczynki z zespołem LCHAD Projekt „Pomerania” regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań przesiewowych noworodków – Nr INT-10-0008 - jest współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego

3. Wywiad rodzinny • matka 31 lat, choruje na padaczkę (nie otrzymywała leków przeciwpadaczkowych w ciąży) • ojciec 36 lat, nadciśnienie tętnicze • starsza córka 3,5 lat, zdrowa

4. Wywiad ciążowy i okołoporodowy • CII, PII • Hbd 32 • cięcie cesarskie z powodu zespołu HELLPu matki • zielone wody płodowe • masa urodzeniowa 1250g • Apgar 2/4/5/6 punktów

5. Wywiad okołoporodowy • wsparcie oddechowe: Infant Flow (do 4 dż) , następnie NCPAP (do 10 dż), tlenoterapia bierna (do 14 dż) • rozpoznano krwawienie okołokomorowe II stopnia i retinopatię wcześniaczą • 2x transfuzja uzupełniająca • antybiotykoterapia (Piperacylina, Netromycyna) do 24 dż • wypisana z Oddziału Noworodkowego w 38dż w stanie dobrym

6. 7 tydzień życia Hospitalizacja w Oddziale Noworodkowym • transfuzja uzupełniająca KKCz z powodu niedokrwistości • masa ciała 3040g • rozwój prawidłowy • karmiona pokarmem matki do 3 tż, następnie Nan1 i Bebilon Pepti nie rzadziej niż co 3-4 godziny

7. 8 tydzień życiaHospitalizacja w Klinice Okulistyki • diagnostyka zmiany na obwodzie prawego oka ognisko zanikowe z drobnymi zmianami barwikowymi • retinopatia wcześniacza I/II stopień

8. 5 miesiąc życiaHospitalizacja w Oddziale Pediatrii • gorączka, niechęć do jedzenia • rozpoznanie: ostre zapalenie ucha środkowego • stan dobry, leczenie objawowe • wypisana do domu po 2 dniach

9. 6 miesiąc życia • przez 2 tygodnie gorsze łaknienie, małożywotna, drażliwa, płaczliwa, osłabione napięcie mięśniowe, odbarwione stolce, zażółcenie białkówek • rozpoznano zapalenie oskrzeli, leczona ambulatoryjnie (Augmentin, Berodual)

10. 6 miesiąc życiaIzba Przyjęć Oddziału Pediatrii • 5 doba leczenia zapalenia oskrzeli • utrzymująca się gorączka (do 38,10C), pogorszenie stanu ogólnego • rodzice zgłosili się z dzieckiem do szpitala, gdzie w IP nastąpiło zatrzymanie krążenia(glikemia 48mg/dl) • resuscytacja • glukoza iv • przekazanie do Oddziału Intensywnej Terapii

11. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Oddziale Intensywnej Terapii Przy przyjęciu wydolna krążeniowo i oddechowo Badania dodatkowe: • zaburzenia jonowe (hiponatremia, hipokaliemia) • hiperurikemia (maks 9,5mg/dl) • hipermleczanemia (maks 83,4 mg/dl) • hipoproteinemia (białko całk. 3,7g/dl) • AST 360U/L, ALT 168U/L • CPK max 1335U/L • bilirubina całk. 7mg/dl, zw.6,16mg/dl • INR 1,62 • USG jamy brzusznej: powiększona wątroba o wzmożonej echogeniczności

12. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Oddziale Intensywnej Terapii • leczenie:antybiotykoterapia (zapalenie płuc), albuminy, osocze, immunoglobuliny • żywienie parenteralne:glukoza, aminokwasy, witaminy, pierwiastki śladowe • żywienie enteralne: Infatrini, Bebilon Pepti • w 4 dobie leczenia przekazana do Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM

13. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM Przy przyjęciu: • stan ogólny ciężki, bez kontaktu • tachykardia do 180/min, tachypnoe do 50/min • osłuchowo nad płucami rzężenia grubo- i średniobańkowe

14. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM • żółto-zielone powłoki skórne z licznymi krwawymi wylewami (po wkłuciach) • zażółcone białkówki • obrzęki kończyn i twarzy Zażółcenie białkówek u pacjentki z ostrą niewydolnością wątroby

15. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM • powiększony obwód brzucha (44,5cm), wodobrzusze • wątroba 5 cm poniżej łuku żebrowego • wyraźna siatka żylna na skórze brzucha Wodobrzusze u pacjentki w wieku 6 miesięcy

16. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM Badania dodatkowe: • leukocytoza 17,6G/L, białko CRP 31mg/l • cechy anemizacji w morfologii krwi • hiponatremia (128mmol/l) • hipermleczanemia (77mg/dl) • CPK 288U/L • glikemia 62mg/dl • badanie ogólne moczu – bez odchyleń (ketony-brak)

17. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM • bilirubina całkowita 15,9 mg/dl, związana 15 mg/dl • ALT 147 U/L, AST 475 U/L, GGTP 169 U/L • albuminy 2,5 g/dl • białko całkowite 3,8 g/dl • układ krzepnięcia: APTT-nieoznaczalne, INR 2,52 • lipidogram: cholesterol całk. 95mg/dl, HDL 3mg/dl, LDL 14mg/dl, trójglicerydy 110mg/dl

18. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM • USG jamy brzusznej: znaczna ilość wolnego płynu, wątroba powiększona o wzmożonej echogeniczności, śledziona niepowiększona • USG serca: IVS górna granica normy

19. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM Badania metaboliczne: • Tandemowa spektrometria MAS – Tandem MS (IMiDz): podwyższony poziom C16-OH, C18-OH, C18:1-OH oraz obniżony poziom wolnej karnityny wskazuje na wysokie prawdopodobieństwo deficytu LCHAD. • Profil kwasów organicznych metodą GC/MS (IP-CZD): wykryto nieco podwyższony kwas mlekowy oraz silną acydurię 3-hydroksydwukarboksylową C6-14 z małą ketonurią(profil może być związany z deficytem LCHAD).

20. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PUM Leczenie: • żywienie pozajelitowe bez lipidów (glukoza i aminokwasy) • kontynuacja antybiotykoterapii • 20% albuminy • osocze świeżo mrożone • koncentrat krwinek czerwonych • leki moczopędne Po 24 godzinach przekazana do Kliniki Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie z rozpoznaniem podejrzenia deficytu dehydrogenazy hydroksyacylo-CoA długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (LCHAD).

21. 6 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Biopsja gruboigłowa wątroby: Obraz morfologiczny odpowiada marskości wątroby w przebiegu choroby metabolicznej ze stosunkowo niewielkim stłuszczeniem. Molekularne badanie genetyczne: Zidentyfikowana homozygotyczna mutacja c.1528G>G w genie HADHA wskazuje na obecność deficytu LCHAD.

22. 6-7 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Leczenie: • glukoza 20% i 10%, 0,9% NaCl iv • antybiotykoterapia • 20% albuminy • leki moczopędne • kwas ursodeoksycholowy • wit. A, E, D, K , B6, kwas foliowy

23. 6-7 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Dieta (karmienie doustne i dokarmianie przez sondę dożołądkową): • Monogen • kleik ryżowy 600 kcal/dobę, tj. 93kcal/kg/dobę • zupa jarzynowa z mięsem i olejem MCT • Regularne posiłki – max przerwy między karmieniami 3 godz.

24. 6-7 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie W trakcie 6-tygodniowej hospitalizacji uzyskano poprawę parametrów biochemicznych wydolności wątroby: • AST 160U/L, ALT 82U/L, GGTP 92 U/L • bilirubina całkowita 3,35 mg/dl, związana 2,62 mg/dl, • albuminy 3,82g/dl • układ krzepnięcia w normie

25. 6-7 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Obserwowano powolne ustępowanie objawów ostrej niewydolności wątroby z równoczesnym narastaniem parametrów bloku wewnątrzwątrobowego, powiększeniem wątroby (do 7 cm poniżej łuku żebrowego), zaburzeniami przepływu w żyle wrotnej, niewielkim powiększeniem śledziony. Powiększenie wątroby u 7-miesięcznej pacjentki

26. 6-7 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie Konsultacja hepatologiczna: ze względu na cechy marskości do rozważenia kwalifikacja do transplantacji wątroby w zależności od przebiegu choroby Konsultacja kardiologiczna: nie stwierdzono kardiomiopatii ani zaburzeń rytmu serca Konsultacja okulistyczna: niewielkie przegrupowanie barwnika

27. 6-7 miesiąc życia Dziewczynkę wypisano do domu z zaleceniami: • stosowania wit. A,D,E,K, B6,kwasu foliowego,kwasu ursodeoksycholowego • stosowania diety w oparciu o Monogen z kleikiem ryżowym z dodatkiem oleju MCT, posiłki co 3 godziny, dokarmianie przez sondę dożołądkową

28. 6-7 miesiąc życiaHospitalizacja w Klinice Chorób Metabolicznych IP-CZD w Warszawie • wykonywania pomiarów obwodu brzucha • stałej opieki hepatologicznej, metabolicznej, kardiologicznej i okulistycznej

29. Podsumowanieobjawy przemawiające za rozpoznaniem LCHAD u przedstawianej pacjentki • Wywiad: zespół HELLP u matki, przedwczesny poród, mała masa urodzeniowa • Obraz kliniczny: • początek objawów w stanie wzmożonego katabolizmu (zakażenie) • piorunujący przebieg ostrej niewydolności wątroby • objawy mięśniowe: męczliwość, hipotonia • tachykardia • zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

30. Podsumowanie badania biochemiczne i obrazowe przemawiające za rozpoznaniem LCHAD u przedstawianej pacjentki • Obraz biochemiczny: • hipoglikemia hipoketotyczna • hipertransaminazemia • podwyższona aktywność CPK • zaburzenia krzepnięcia • hiperurikemia • hipermleczanemia • Badania obrazowe: • USG jamy brzusznej: wątroba powiększona o wzmożonej echogeniczności, znaczna ilość wolnego płynu • biopsja gruboigłowa wątroby: marskość z niewielkim stłuszczeniem

31. Podsumowanie potwierdzenie rozpoznania LCHAD • tandemowa spektrometria MAS – Tandem MS (sucha kropla krwi) • profil kwasów organicznych metodą chromatografii gazowej sprzężonej ze spektrometrią masową GC/MS(mocz) • molekularne badanie genetyczne

32. Dziękuję za uwagę